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Projekt
Entwicklung und präklinische Untersuchung neuer 11C- und 18F-markierter Radioliganden für die PET-Bildgebung von alpha7 nAChR im Gehirn
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professor Dr. Henryk Barthel; Dr. Winnie Deuther-Conrad; Professorin Dr. Marianne Patt
Fachliche Zuordnung
Pharmazie
Förderung
Förderung von 2010 bis 2017
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 192462798
Ziel des vorliegenden Projektantrages ist die Entwicklung von Radioliganden für die nicht-invasive molekulare Bildgebung a7 nikotinischer Azetylcholinrezeptoren (a7 nAChR) mit Positronen-Emissions-Tomographie (PET) sowie die Bewertung der Eignung der a7 nAChR-PET-Bildgebung als Biomarker für entzündliche Prozesse im Gehirn. Die physiologische Relevanz der mit einer Aktivierung von a7 nAChR verbunden Prozesse begründet zum einen das Potential dieses Rezeptors für neuartige pharmakologische Therapieansätze zur Behandlung sowohl neuropsychiatrischer als auch Krebserkrankungen und zum anderen das Interesse der nuklearmedizinischen Diagnostik und der pharmakologischen Wirkstoffentwicklung an der nicht-invasiven Bildgebung von a7 nAChR. Die klinische Anwendbarkeit einer PET-basierten Visualisierung und Quantifizierung von a7 nAChR und die damit verbundene Möglichkeit, Veränderungen in der Verfügbarkeit dieses Rezeptors mit physiologischen und pathologischen Prozessen zu korrelieren, ist an die Verfügbarkeit geeigneter Radiotracer gebunden. Speziell für hirngängige Liganden stellen Kriterien wie Hirnaufnahme, spezifische Bindung und metabolische Stabilität hohe Anforderungen an die Auswahl geeigneter Leitstrukturen und daraus abgeleiteter Radiotracer. Unser Forschungsansatz basiert auf der Weiterentwicklung substituierter Diazabicyclononane, die einer Markierung mit den Radionukliden 11C und 18F zugänglich sind. Basierend auf der präklinischen Bewertung dieser neuen Strukturen und Radiotracer wird eine Auswahl erfolgversprechender Verbindungen für die weitere klinische relevante a7 nAChR Tracerentwicklung erfolgen können. Darüber hinaus wird speziesübergreifend die Eignung von a7 nAChR als Biomarker für die nuklearmedizinische Diagnostik entzündlicher Prozesse im Gehirn untersucht. Aufgrund der zentralen Funktion von a7 nAChR in der Regulation entzündlicher Prozesse kann davon ausgegangen werden, dass ein Zusammenhang zwischen a7 nAChR Expression und Aktivierung der hirneigenen immunreaktiven Zellen (Mikroglia) besteht, der für eine diagnostische Bildgebung mit PET nutzbar ist. Um diese Hypothese zu testen, werden in autoradiographischen und PET Studien unter Einsatz des von uns bereits erfolgreich entwickelten a7 nAChR Radiotracers [18F]NS10743 Entzündungsprozesse in der Alzheimer Erkrankung und in dem in Leipzig entwickelten Großtiermodell des ischämischen Hirninfarktes (Schlaganfall) untersucht. Basierend auf den Ergebnissen dieser Arbeit wird es möglich sein, das Potential der Bildgebung von a7 nAChR mit PET für eine breite klinische Anwendung abzuschätzen. Zusammenfassend besitzt dieses Projekt das Potential, erstmals eine nicht-invasive und quantitative Erfassung von a7 nAChR im Hirn mit Hilfe der PET-Technologie zu ermöglichen, was ein enormer Fortschritt in der Diagnostik und Medikamentenentwicklung bei einer Reihe von Hirnerkrankungen wäre.
DFG-Verfahren
Sachbeihilfen
