Ad3.0: Untersuchungen zur Infektionsbiologie der natürlichen Diversität von Adenoviren und deren Implikationen für Gen-basierte Medizin

• Antragstellerin: Professorin Dr. Anja Ehrhardt, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 192749484

Adenoviren (AdV) haben sowohl als Pathogen als auch als Therapeutikum verstärkt an Aufmerksamkeit gewonnen. Als Pathogen verursachen sie eine Vielzahl von verschiedenen Infektionserkrankungen mit einer sich erhöhenden Anzahl von Todesfällen und als therapeutisches Mittel können sie in der Tumortherapie als onkolytisches Mittel, als Vakzine und als Vektor in der Gentherapie eingesetzt werden. Mehr als 80 humane AdV (HAdV) eingeteilt in 7 Spezies (A-G) wurden identifiziert. Einfacher genetischer Zugang zu dem kompletten Spektrum von HAdV und die Möglichkeit der anschließenden beliebigen genetischen Manipulation könnten die HAdV-Biologie und die Anwendung von adenoviralen Vektoren revolutionieren. In unseren vorhergehenden und vorläufigen Arbeiten haben wir eine weltweit einmalige HAdV-Bibliothek mittels einer modernen Recombineering-Technologie aufgebaut und begonnen diese Viren mit Reportergenen zu markieren. Dieses Konzept katapultiert unser Labor in eine Vorreiterrolle, da diese biologische Ressource es erlaubt, vollkommen neue Informationen über Faktoren, die Tropismus und Pathogenese beeinflussen, zu gewinnen. Wir haben inzwischen weitreichende Screening-Experimente durchgeführt und unter Anderem gefunden, dass die Infektion von allen HAdV abhängig ist von CD46. Zusätzlich haben wir begonnen diese klonierten Virusgenome in Vektoren umzubauen.Basierend auf diesen Arbeiten planen wir in diesem Projekt folgende Ziele zu erreichen. Wir werden (1) ein Protokoll weiter entwickeln, um HAdV direkt aus klinischen Proben oder anderem infizierten Material zu klonieren. Weiterhin werden wir (2) neue HAdV-Isolate und bisher wenig charakterisierte HAdV untersuchen, deren Rezeptornutzung analysieren und neue Rezeptorkandidaten evaluieren. Basierend auf unseren vorläufigen Ergebnissen, in denen wir zeigen konnten, dass für alle untersuchten HAdV CD46 eine Rolle in der Infektion spielt, werden wir (3) untersuchen, ob CD46 und seine sezernierte Version (sCD46) eine allgemeine Rolle in der Pathogenese und HAdV Infektionsbiologie spielen. Screening Ergebnisse unserer HAdV-Bibliothek in einer großen Anzahl von Zelllinien und die Informationen aus den oben erwähnten spezifischen Zielen, werden uns helfen, translationale Ansätze für Modellerkrankungen, an denen wir seit langer Zeit ein großes Interesse haben, zu etablieren. Wie planen unsere Untersuchungen auf primäre Zellen auszuweiten und uns auf gentherapeutische Ansätze für die Leber und hämatopoetischen Stammzellen zu konzentrieren. Wir werden vielversprechende HAdV-Typen weiter untersuchen und diese in Vektoren mit den relevanten therapeutischen Genen umbauen. Zusammenfassend glauben wir, dass unsere Arbeiten aufbauend auf unserer neuen biologischen AdV-Ressource eine komplett neue Sicht auf das Gebiet der AdV-Forschung erlauben wird. Durch die Kombination von Grundlagen- und translationaler Forschung wird es in der Zukunft möglich sein, maßgeschneiderte Vektoren für therapeutische Ansätze zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen