Untersuchung der Rolle von Gaq und Ga13 in der Hämatopoese und Leukämieentstehung

• Applicant: Dr. Joachim Schwäble
• Subject Area: Hematology, Oncology
• Term: from 2011 to 2014
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 192770447

Heterotrimere G-Proteine regulieren essentielle zelluläre Funktionen wie Proliferation und Migration. Sie vermitteln Signale einer Vielzahl von Rezeptoren, die hervorragend pharmakologisch beeinflussbar sind. Obwohl die Ga-Untereinheiten Gaq und Ga13 für hämatopoetische Zellen grundlegende zelluläre Funktionen steuern, ist über deren Rolle in der Hämatopoese und Leukämieentstehung wenig bekannt. Dagegen ist für Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) eine zentrale Rolle in der Hämatopoese beschrieben und deren aktivierende Mutationen, wie z.B. Flt3-ITD Mutationen, transformieren myeloische Zellen. Ferner wurde gezeigt, dass Ga-Untereinheiten mit RTKs kooperieren und die Signale beider Proteinfamilien voneinander abhängen.Im beantragten Projekt soll die Rolle von Gaq und Gai 3 in hämatopoetischen Zellen charakterisiert werden.Mit Hilfe von konditionalen knockout-Mäusen werden für Gaq und Gai 3 folgende Sachverhalte untersucht:- Die Rohe bzw. Notwendigkeit in der physiologischen Hämatopoese.- Die Rolle bzw. Notwendigkeit in der Flt3-ITD-induzierten leukämischen Transformation.- Die zellbiologisehen Funktionen in hämatopoetischen Zellen.- Signalwege, die durch die Ga-Untereinheiten in hämatopoetischen Zellen reguliert werden und deren Interaktion mit Flt3-ITD.Erkenntnisse über die Funktion von Gaq und Gai 3 in gesunden und transformierten hämatopoetischen Zellen werden das Verständnis der Biologie dieser Zellen wesentlich verbessern und aufgrund der guten pharmakologischen Beeinflussbarkeit G-Protein-gekoppelter Signalwege dazu beitragen, das Spektrum therapeutischer Optionen hämatologischer Erkrankungen zu erweitern.

• DFG Programme: Research Grants