Bedeutung der zielgerichteten Führung von tumorunterstützenden extrazellulären Vesikeln im Tumormikromilieu von B-Zell-Malignitäten

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Hinrich Hansen
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 193281201

Krebszellen prägen ein Tumormikromilieu aus proinflammatorischen Zellen, welches sie im Gegenzug zum Überleben aktiviert. Diese Prägung bedarf einer intensiven Wechselwirkung, entweder durch einen direkten Zellkontakt oder durch extrazelluläre Vesikel (EVs). EVs enthalten wichtige Spenderzell-Moleküle um einen Zellkontakt über Distanz zu simulieren. Wir konnten im Hodgkin-Lymphom-Modell zeigen, dass eine hohe Vesikel-Schwellendosis notwendig ist um Bystanderzellen zur Freisetzung von tumorunterstützenden Faktoren zu stimulieren. In situ oder in 3D-Kultur bilden die Hodgkinzellen lange Protrusionen zu nicht-malignen Unterstützerzellen und umgekehrt und nutzen dieses Gleissystem um gezielt hohe Vesikelkonzentrationen zu ausgewählten Zielzellen zu transportieren. Es ist nicht abgeklärt, durch welche Mechanismen EVs im Tumormikromilieu über Distanz selektiv zur Zielzelle geleitet werden und so den Tumor unterstützen.Bei der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) befinden sich die Tumorzellen im Blut und im Tumormikromilieu. Im Blut sind sie nicht dauerhaft überlebensfähig und brauchen nach einiger Zeit ein Überlebenssignal im TME. Wir wollen in diesem Antrag die Hypothese prüfen, dass suspendierte Krebszellen aus dem Blut Protrusionen zu Unterstützerzellen ausbilden, sobald sie in das TME gelangen und dass sie ein Netzwerk aus Protrusionen nutzen um die Vesikelkommunikation zwischen Zellen zu optimieren. Die Protusionsbildung wird durch Aktinpolymerisierung unterstützt. Weil diese Polymerisierung durch die Tyrosinkinasen LYN und SYK initiiert wird, wollen wir ihren Einfluss auf die Kommunikation durch extrazelluläre Vesikel in vitro und im Eµ-TCL1 CLL-Modell untersuchen. Tyrosinkinase Inhibitoren sind möglicherweise geeignet, die tumorunter-stützende Vesikel-Kommunikationsachse im Tumormikromilieu zu blockieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen