Synthetic lethality in the context of chromosome 8p deletion in liver cancer

• Antragsteller: Dr. Thomas Kitzing
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 193543097

Tumor Initiation und Progression sind von Onkogenaktivierung und dem Verlust von Tumorsuppressorgenen abhängig, was intrazelluläre Signalwege verändert. Vermutlich führen diese Veränderungen in Krebszellen zu Abhängigkeiten von diesen Signalwegen. Das Wissen darüber würde uns die spezifische Behandlung von Krebspatienten ermöglichen. Der Verlust von Chromosom 8p ist häufig in vielen epithelialen Tumoren, u.a. in Leberkrebs und verschiedene Tumorsuppressorgene wurden in dieser Region identifiziert. Derzeitige Studien der synthetischen Letalität benutzten RNAi oder Inhibitoren, um die Abhängigkeiten von Krebszellen mit Ras Mutationen zu untersuchen. Diese Projekte waren sehr innovativ, wurden allerdings nicht in einem physiologischen Kontext durchgeführt und unterschätzen wahrscheinlich die Anzahl an synthetisch letalen Interaktionen. Aus diesem Grund möchte ich ein Maus Mosaik Leberkrebs Modell etablieren, das den Verlust von Chromosom 8p widerspiegelt und es mir ermöglicht Abhängigkeiten im physiologisch relevanten Kontext zu untersuchen. Zur Etablierung des Modells werden Lebervorläuferzellen mit shRNAs gegen Chromosom 8p Tumorsuppressorgene manipuliert. Die so transformierten Zellen dienen als Modellsystem und werden mit regulierbarer RNAi gegen ~1000 Krebs relevante Gene, für die es auch Inhibitoren gibt, behandelt, um die genetische Untersuchung mit der pharmakologischen Validierung zu verknüpfen. Mit Hilfe dieses Modells kann ich die Abhängigkeiten von Lebertumoren mit Chromosom 8p Verlust genetisch untersuchen und deren pharmakologische Anwendbarkeit direkt überprüfen. Zusätzlich werde ich menschliche Tumorzellen mit Chromosom 8p Verlust auf die Abhängigkeit der im Mausmodell identifizierten Gene hin testen und die zu Grunde liegenden Signalwege untersuchen. Diese Studie ermöglicht es Angriffspunkte für eine spezifische Therapie von Lebertumoren mit Chromosom 8p Verlust zu finden und bei der Identifizierung von neuen Medikamentenzielen zu helfen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Scott Lowe, Ph.D.