Charakterisierung von molekularen Mechanismen und physiologischer Funktion der Histon-Deacetylase-Inhibitor/LPS induzierten IL-1ß Sekretion
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDACi) sind etablierte Medikamente in der Behandlung von Krebserkrankungen. Immer mehr Daten belegen, dass HDAC-Inhibitoren starke Immunmodulatoren sind. Ausgangspunkt für das Forschungsvorhaben, dessen Durchführung mit den von der DFG bewilligten Mitteln erfolgte, war die Beobachtung, dass Co-Stimulation mit Breitband-HDACi SAHA und dem Toll-like Receptor (TLR)-Liganden LPS bei dendritischen Zellen und Makrophagen große Mengen des proinflamatorischen Zytokins IL-1β induzieren. Ein Effekt, der bei Liganden von anderen TLRs nicht zu beobachten war. In dem Projekt wurde nachgewiesen, dass die Stimulation von BMDC und Makrophagen mit HDACi/LPS zu einer Caspase-8 abhängigen Aktivierung von Pro-IL-1β zu bioaktivem IL-1β führt. In weiterführenden Untersuchungen mit isotypspezifischen HDACi und verschiedenen HADC knockout Mäuse deuten darauf hin, dass die Hemmung von HDAC11 für die HDAC-Inhibitor abhängige Aktivierung von IL-1β verantwortlich ist. Der HDAC-Inhibitor Butyrat ist ein Stoffwechsel-Endprodukt einer Vielzahl anaerober Bakterien der gastrointestinalen Flora von Säugetieren. Im Darmlumen wurden Butyrat-Konzentrationen von bis zu 20 mM beschrieben. In einem in vivo Krankheismodell für chronisch entzündliche Darmerkrankungen bei Mäusen wurde nachgewiesen, dass eine Therapie mit HDAC-Inhibitoren zu einer Caspase1-unabhängig IL-1β Erhöhung führt. Die hier präsentierten Daten erweitern das Wissen um die dualistische Funktion von HDACi in der Regulation von entzündlichen/antienzündliche Prozessen. Die in diesem Projekt generierten Daten sind von Bedeutung für die Entwicklung neuer Therapiekonzepte mit HDACi in der Behandlung von malignen und inflammatorischen Erkrankungen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2015). Inhibition of Histone Deacetylases Permits Lipopolysaccharide-Mediated Secretion of Bioactive IL-1β via a Caspase-1–Independent Mechanism. The Journal of Immunology. 195, 11, 5421-5421
Stammler, Dominik; Eigenbrod, Tatjana; Menz, Sarah; Frick, Julia S.; Sweet, Matthew J.; Shakespear, Melanie R.; Jantsch, Jonathan; Siegert, Isabel; Wölfle, Sabine; Langer, Julian D.; Oehme, Ina; Schaefer, Liliana; Fischer, Andre; Knievel, Judith; Heeg, Klaus; Dalpke, Alexander H. & Bode, Konrad A.
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2015; Department für Infektiologie, Universitätsklinikum Heidelberg. HDAC inhibitors induce noncanonical IL-1β secretion in human and murine dendritic cells and macrophages in response to LPS
Dominik Stammler
