Charakterisierung von molekularen Mechanismen und physiologischer Funktion der Histon-Deacetylase-Inhibitor/LPS induzierten IL-1ß Sekretion
Final Report Abstract
Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDACi) sind etablierte Medikamente in der Behandlung von Krebserkrankungen. Immer mehr Daten belegen, dass HDAC-Inhibitoren starke Immunmodulatoren sind. Ausgangspunkt für das Forschungsvorhaben, dessen Durchführung mit den von der DFG bewilligten Mitteln erfolgte, war die Beobachtung, dass Co-Stimulation mit Breitband-HDACi SAHA und dem Toll-like Receptor (TLR)-Liganden LPS bei dendritischen Zellen und Makrophagen große Mengen des proinflamatorischen Zytokins IL-1β induzieren. Ein Effekt, der bei Liganden von anderen TLRs nicht zu beobachten war. In dem Projekt wurde nachgewiesen, dass die Stimulation von BMDC und Makrophagen mit HDACi/LPS zu einer Caspase-8 abhängigen Aktivierung von Pro-IL-1β zu bioaktivem IL-1β führt. In weiterführenden Untersuchungen mit isotypspezifischen HDACi und verschiedenen HADC knockout Mäuse deuten darauf hin, dass die Hemmung von HDAC11 für die HDAC-Inhibitor abhängige Aktivierung von IL-1β verantwortlich ist. Der HDAC-Inhibitor Butyrat ist ein Stoffwechsel-Endprodukt einer Vielzahl anaerober Bakterien der gastrointestinalen Flora von Säugetieren. Im Darmlumen wurden Butyrat-Konzentrationen von bis zu 20 mM beschrieben. In einem in vivo Krankheismodell für chronisch entzündliche Darmerkrankungen bei Mäusen wurde nachgewiesen, dass eine Therapie mit HDAC-Inhibitoren zu einer Caspase1-unabhängig IL-1β Erhöhung führt. Die hier präsentierten Daten erweitern das Wissen um die dualistische Funktion von HDACi in der Regulation von entzündlichen/antienzündliche Prozessen. Die in diesem Projekt generierten Daten sind von Bedeutung für die Entwicklung neuer Therapiekonzepte mit HDACi in der Behandlung von malignen und inflammatorischen Erkrankungen.
Publications
- (2015). Inhibition of Histone Deacetylases Permits Lipopolysaccharide-Mediated Secretion of Bioactive IL-1β via a Caspase-1–Independent Mechanism. The Journal of Immunology. 195, 11, 5421-5421
Stammler, D., Eigenbrod, T., Menz, S., Frick, J.S., Sweet, M.J., Shakespear, M.R., Jantsch, J., Siegert, I., Wölfle, S., Langer, J.D., Oehme,I., Schaefer, I., Fischer, A., Knievel, J., Heeg, K., Dalpke, A.H. and Bode, K.A.
(See online at https://doi.org/10.4049/jimmunol.1501195) - 2015; Department für Infektiologie, Universitätsklinikum Heidelberg. HDAC inhibitors induce noncanonical IL-1β secretion in human and murine dendritic cells and macrophages in response to LPS
Dominik Stammler
