Untersuchungen zur Funktion von TGFBI in der Knochenhomöostase und der Karzinogenese

• Antragsteller: Dr. Jochen Schulze
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 194110679

Die extrazelluläre Matrix ist ein Hauptbestandteil des Bindegewebes, wie etwa Knochen und Knorpel. Daher werden viele Mutationen, welche Proteine der extrazellulären Matrix (EZM) betreffen mit humanen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Zum Beispiel ist Osteogenesis imperfecta durch eine verringerte Knochendichte und verringerte biomechanische Stabilität des Knochens gekennzeichnet. Zusätzlich spielt die EZM bei verschiedenen Krebserkrankungen eine entscheidende Rolle, da Interaktionen von Krebszellen mit der EZM die Migration, die Proliferation, das Überleben und die Apoptose von Tumorzellen beeinflussen.Ich plane, die Funktionen des EZM-Proteins TGFBI (oder βIg-h3), einem putativen Zielgen des Transkriptionsfaktors FOS, in knochenbildenden Osteoblasten und Myocyten zu untersuchen. Durch die Charakterisierung des Phänotyps von Mäusen mit einer osteoblasten-spezifischen Deletion von Tgfbi und Mäusen, die induzierbar Tgfbi in Osteoblasten überexprimieren, soll die physiologische Funktion von TGFBI in der Knochenhomöostase untersucht werden. Die Überexpression von Fos unter der Kontrolle des H2 Promoters resultiert in der Entstehung von Osteosarkomen (OS) in der Maus. In diesem Zusammenhang soll die Funktion von Tgfbi als putatives Zielgen von Fos untersucht werden. Humane OS-Zelllinien und humane OS-Tumorbiopsien werden verwendet werden, um die Rolle von TGFBI und FOS in dieser Erkrankung näher zu charakterisieren und die aus den Mausmodellen gewonnenen Daten zu validieren. Da Fos aber auch als Tumorsuppressor in speziellen zellulären Zusammenhängen fungieren kann, ist das zweite Ziel, die Rolle von Tgfbi als möglichen Tumorsuppressor in einem Fos-abhängigen Rhabdomyosarkom (RMS)-Mausmodell zu charakterisieren. Hier wird es das erste Ziel sein, ein RMS-Mausmodell zu generieren, in welchem Fos und p53 selektiv in Muskelzellen deletiert werden und die Funktion von TGFBI in diesem Mausmodell und im humanen Kontext zu untersuchen. Hierzu plane ich humane RMS-Zelllinien nach Knockdown oder Überexpression von TGFBI und FOS in vitro zu charakterisieren. Humane RMS Tumorbiopsien werden ebenfalls für die Analysen herangezogen werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Spanien
• Gastgeber: Professor Dr.-Ing. Erwin F. Wagner