Project Details
Funktionelle analyse der Interleukin-27-vermittelten Signaltransduktion in intestinalen Epithelzellen und seine Rolle bei der Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Applicant
Professor Dr. Stephan Brand
Subject Area
Gastroenterology
Term
from 2011 to 2014
Project identifier
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 194355604
Interleukin (IL)-27 bildet zusammen mit IL-12, IL-23 und IL-35 die IL-12-Zytokinfamilie. Diese Zytokine haben eine essentielle Rolle bei der T-Helferzelldifferenzierung. IL-27 hat besondere Charakteristika, da es die Th1-Zelldifferenzierung stimuliert, gleichzeitig aber auch immunsuppressiv wirkt, indem es Th17- Zellen supprimiert und anti-entzündliche, regulatorische Tr1-Zellen stimuliert. In Pilotexperimenten konnten wir nachweisen, dass IL-27 nicht nur ein wichtiges T-Zell-regulatorisches Zytokin ist, sondern auch Signale und biologische Funktionen in intestinalen Epithelzellen (IEC) vermittelt, die den IL-27- Rezeptorkomplex bestehend aus IL-27R und gp130 exprimieren. Außerdem indizieren unsere ersten Ergebnisse eine erhöhte Expression von IL-27 mRNA bei aktivem Morbus Crohn. Zusätzlich identifizierte eine genomweite Assoziationsstudie IL27-Genvarianten als Suszeptibilitätslocus für den Morbus Crohn, was auf eine Schlüsselfunktion bei der Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED) hinweist. Das Ziel dieses Antrags ist eine umfassende Analyse des IL-27-Ligand-Rezeptor-Systems in IEC einschließlich der Analyse der IL-27-Rezeptorexpression in IEC, Charakterisierung der Signaltransduktion und der spezifischen biologischen Funktionen in IEC. Durch Mikroarray-Analysen werden wir die Zielgene von IL-27 in IEC identifizieren und näher charakterisieren. Zusätzlich zu den in vitro-Experimenten, welche den Einfluss von IL-27 auf die intestinale Barrierefunktion analysieren, werden wir die Expression dieses Zytokinsystems bei CED und in murinen Kolitis-Modellen (einschließlich Mäusen mit defizienter IL-27- Untereinheit EBI3) untersuchen. Außerdem streben wir eine Translation der Resultate unserer Zellkultur und murinen Experimente auf CED-Patienten an. Dazu werden wir bei Morbus Crohn- und Colitis ulcerosa-Patienten die IL-27-Expression im Darm und Serum messen und IL27 SNPs hinsichtlich ihrer funktionellen Rolle in Bezug auf die IL-27-Expression und den CED-Phänotyp sowie das Ansprechen auf anti-TNF-Therapien charakterisieren.
DFG Programme
Research Grants