Role of the canonical NF-kappaB pathway in B-cell differentiation and oncogenic transformation

• Antragstellerin: Dr. Nicole Heise
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 194490320

Ziel der geplanten Forschungsarbeiten ist es, die Rolle von nuclear factor-kappaB (NF-kappaB) in der Antigen-induzierten Differenzierung von B-Zellen aufzuklären, um so ein besseres Verständnis darüber zu erlangen, wie eine Fehlfunktion dieser Mechanismen zur Pathogenese von B-Zell-Lymphomen beiträgt. Ein wesentliches Merkmal der erworbenen Immunität ist die Bildung von Gedächtnis-B-Zellen und Plasmazellen in den Keimzentren peripherer Lymphgewebe. Die protektive Funktion der Keimzentrumsreaktion ist jedoch mit einem Risiko verbunden: Die Mehrzahl der Lymphome stammt von B-Zellen ab, die diese Reaktion durchlaufen haben. Neue Erkenntnisse deuten auf eine Fehlregulation des Transkriptionsfaktors NF-kappaB bei der Lymphomentstehung aus Keimzentrums-B-Zellen hin, wobei zahlreiche Lymphomtypen durch eine konstitutive Aktivierung vor allem des klassischen NF-kappaB-Signalwegs gekennzeichnet sind. Um ein Verständnis darüber zu erlangen, wie eine Fehlregulierung dieses Signalwegs die Entstehung von Lymphomen fördert, ist es erforderlich, die Rolle von NF-kappaB in der normalen B-Zell-Differenzierung zu verstehen, welche trotz des umfangreich vorhandenen Wissens über NF-kappaB nahezu unbekannt ist. Das hier vorgeschlagene Projekt zielt auf die Aufklärung der biologischen Funktion des klassischen NF-kappaB Signalwegs in der Differenzierung von Keimzentrums-B-Zellen sowie der Entartung von B-Zellen mithilfe folgender Zielsetzungen: (1) Untersuchung der Funktion klassischer NF-kappaB Untereinheiten in der Differenzierung von Gedächtnis-B-Zellen und Plasmazellen anhand konditionaler Knockout-Mausmodelle. (2) Identifizierung von Zielgenen des klassischen NF-kappaB Signalwegs in sich differenzierenden Keimzentrums-B-Zellen. (3) Gewinnung von Einsichten in die Rolle klassischer NF-kappaB Untereinheiten in der Entartung von B-Zellen. Die Erkenntnisse aus den geplanten Studien könnten somit wesentlich zur Entwicklung verbesserter Therapiestrategien beitragen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Ulf Klein