Personalisierung des EPR-mediierten passiven Wirkstofftransports in Tumore mittels nichtinvasiver Bildgebung
Medizinische Physik, Biomedizinische Technik
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen des hier beschriebenen Projektes „Personalisierung des EPR-mediierten passiven Wirkstofftransports in Tumore mittels nichtinvasiver Bildgebung“ wurde untersucht, wie sich Nanowirkstoffträger passiv mittels des EPR-Effekts in verschiedenen Tumormodellen anreichern und welche Faktoren das Ausmaß des EPR-Effekts bestimmen. In den letzten Jahren wurden sehr viele nanomedizinische Formulierungen entwickelt und evaluiert, jedoch haben nur sehr wenige in dem klinischen Alltag Fuß gefasst. Es wurde festgestellt, dass die Heterogenität der Tumoranreicherung von Nanomedizin eine sehr große Rolle spielt und nicht nur zwischen einzelnen Tumortypen, sondern auch innerhalb desselben Tumortyps besteht. Um die Translation von nanomedizinischen Krebstherapien zu verbessen, sind neue Methoden und Technologien zur Vorauswahl der geeigneten Patienten dringend notwendig. Im hier durchgeführten Projekt wurde präklinisch untersucht, wie funktionelle und molekulare Ultraschallbildgebung und die Identifizierung von potentiellen Biopsiebiomarkern genutzt werden kann, um in der Zukunft eine Vorauswahl von geeigneten Patienten für klinische Onkologiestudien mit Nanomedizin zu ermöglichen. Es wurden drei grundverschiedene Tumormodelle genutzt (A431, MLS und CT26). Diese Tumore wurden subkutan in immundefiziente Mäuse implantiert. Anschließend wurde ein fluoreszierend markiertes, 10 nm großes Polymer (als Modell-Nanowirkstoffträger; Versuche mit Lipoomen laufen) i.v. injiziert und die Akkumulation des Polymers mithilfe von CT-FMT Bildgebung gemessen. Die Gefäßfunktionalität wurde mithilfe von funktionellem (Perfusion) und molekularem (VEGFR2 und Integrin Expression) Ultraschall untersucht, um die Akkumulation des Polymers vorhersagen zu können. Mit kontrastverstärkten µCT Scans wurde zudem das relative Blutvolumen der Tumore bildgebend dargestellt und quantifiziert. Aufgrund von in der Zwischenzeit veröffentlichten Studien wurde dann der Fokus von der Bildgebung auf immunohistologische Biomarker gelegt, um den EPR-Effekt möglichst detailliert verstehen zu können, und die Translation von Biomarkern zu erweitern. Färbungen von u.a. Blutgefäßen, ihre Reife, Komponenten der extrazellulären Matrix und Makrophagen gaben Aufschluss, welche Faktoren eine Akkumulation und Retention nanomedizinischer Wirkstoffträger begünstigen oder hemmen. Anhand der ermittelten Korrelationen lässt sich modellübergreifend vorhersagen, ob ein individueller Tumor eher mehr oder weniger Nanowirkstoffträger akkumulieren wird. Diese Vorhersage wirs im Moment mittels einem Machine-Learning-Ansatz bestätigt und weiter verfeinert, da im Gegensatz zu einzelnen Korrelationen der gesamte Datensatz für die Vorhersage genutzt werden konnte. Bei Betrachtung der Ergebnisse der verschiedenen Bildgebungsstudien mit den Ergebnissen der auf immunohistologischen Färbungen basierenden Vorhersage konnte eine Vergleichbarkeit festgestellt werden, die nahelegt, dass eine Charakterisierung von Biopsien ausreichen kann, um relativ verlässlich vorherzusagen, ob dieser Tumor ausreichend Nanowirkstoff akkumulieren wird um therapeutisch aktiv zu ein. Im Gegensatz zu bildgebenden Analysen haben Biopsien den Vorteil, dass sie meistens aus diagnostischen Gründen bereits vorhanden sind und in Betracht von Kosten, Komplexität und Verfügbarkeit attraktiver sind als z.B. PET-Scans mit radioaktiv markierten Nanowirkstoffträgern. In der Zukunft wird ein Implementieren solcher der Rekrutierung geeigneter Patienten dienenden Untersuchungen in klinischen Studien angestrebt, um Patienten personalisierter zu behandeln und die Ansprechrate von nanomedizinischen Tumortherapien zu verbessern.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Characterizing EPR-mediated passive drug targeting using contrast-enhanced functional ultrasound imaging, J. Control. Release 182 (2014) 83–89
B. Theek, F. Gremse, S. Kunjachan, S. Fokong, R. Pola, M. Pechar, R. Deckers, G. Storm, J. Ehling, F. Kiessling, T. Lammers
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Micro-CT imaging of tumor angiogenesis: quantitative measures describing micromorphology and vascularization, Am. J. Pathol. 184 (2014) 431–441
J. Ehling, B. Theek, F. Gremse, S. Baetke, D. Möckel, J. Maynard, S.-A. Ricketts, H. Grüll, M. Neeman, R. Knuechel, W. Lederle, F. Kiessling, T. Lammers
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Fluorophore labeling of corecrosslinked polymeric micelles for multimodal in vivo and ex vivo optical imaging, Nanomedicine 10 (2015) 1111–1125
Y. Shi, S. Kunjachan, Z. Wu, F. Gremse, D. Moeckel, M. Van Zandvoort, F. Kiessling, G. Storm, C.F. Van Nostrum, W.E. Hennink, T. Lammers
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Theranostic USPIO-Loaded Microbubbles for Mediating and Monitoring Blood-Brain Barrier Permeation, Adv. Funct. Mater. 25 (2015) 36–43
T. Lammers, P. Koczera, S. Fokong, F. Gremse, J. Ehling, M. Vogt, A. Pich, G. Storm, M. van Zandvoort, F. Kiessling
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Cancer nanomedicine: is targeting our target? Nat. Rev. Mater. 1 (2016) 16076
T. Lammers, F. Kiessling, M. Ashford, W. Hennink, D. Crommelin, G. Storm
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In situ validation of VEGFR-2 and αvß3 integrin as targets for breast lesion characterization, Angiogenesis 19 (2016) 245–254
J. Ehling, M. Misiewicz, S. von Stillfried, D. Möckel, J. Bzyl, S. Pochon, W. Lederle, R. Knuechel, T. Lammers, M. Palmowski, F. Kiessling
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Sonoporation enhances liposome accumulation and penetration in tumors with low EPR, J. Control. Release 231 (2016) 77–85
B. Theek, M. Baues, T. Ojha, D. Möckel, S. K. Veettil, J. Steitz, L. van Bloois, G. Storm, F. Kiessling, T. Lammers
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PBCA-based polymeric microbubbles for molecular imaging and drug delivery, J. Control. Release. 259 (2017) 128–135
P. Koczera, L. Appold, Y. Shi, M. Liu, A. Dasgupta, V. Pathak, T. Ojha, S. Fokong, Z. Wu, M. van Zandvoort, O. Iranzo, A.J.C. Kuehne, A. Pich, F. Kiessling, T. Lammers
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Tumor targeting via EPR: Strategies to enhance patient responses, Adv. Drug Deliv. Rev. 130 (2018) 17-38
S.K. Golombek, J.-N. May, B. Theek, L. Appold, N. Drude, F. Kiessling, T. Lammers
