Klinische Prognosen auf Grundlage von genregulatorischen Netzwerken
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel des Projekts war die Entwicklung von Methoden zur Verbesserung von klinischen Prognosen mit Hilfe von hochdimensionalen genetischen Daten, insbesondere von Genexpressionsdaten aus Microarray-Experimenten. Dadurch sollen bessere individuelle Diagnose- und Therapieentscheidungen getroffen werden können. Diese Hoffnungen sind teilweise durch zu hohe Erwartungen in den letzten Jahren etwas gedämpft worden. Es besteht die Notwendigkeit, die statistischen und algorithmischen Analysemethoden weiter zu verbessern und zu überprüfen, ob die hochgesteckten Ziele überhaupt erreichbar sind. In diesem Projekt wurde ein Ansatz zur möglichen Verbesserung der Prognosen untersucht. Zur Unterscheidung von Patientengruppen wird zuerst jeweils separat ein genregulatorisches Netzwerk geschätzt, das dann in die Konstruktion von prognostischen Maßzahlen einfließt. Genetische Netzwerke beschreiben paarweise Zusammenhänge zwischen Genen oder Proteinen, insbesondere basierend auf paarweisen Korrelationen zwischen Messungen. Zentrales Thema waren somit zunächst Schätzung und Vergleich von Netzwerktopologien. Hierzu wurden ausführliche Analysen und Simulationsstudien durchgeführt. Zur Bestimmung von Teilmengen von vorgegebenen Gruppen von Genen, für die sich die daraus geschätzten Netzwerke zwischen zwei Patientengruppen besonders stark unterscheiden, ist ein neuer Algorithmus entwickelt worden. Dieser fügt iterativ Gene zu einem Startgenpaar hinzu, so dass der Unterschied der resultierenden Netzwerke maximiert wird. Die Stabilität der identifizierten genetischen Netzwerke wird mit Hilfe von Bootstrap-Stichproben überprüft. Diese Variablenselektion wurde für biologisch-funktionell definierte Gengruppen auf Brustkrebskohorten und Überlebenszeitprognosen angewendet. Es wurde deutlich, dass prognostisch relevante differentielle Netzwerke nicht stabil gefunden werden. In einer ausführlichen Simulationsstudie zum Vergleich von statistischen Permutationstests für die Identifizierung von Netzwerkunterschieden wurden das Rauschen auf den Messungen, die Stichprobenanzahl und die Anzahl der Unterschiede in den Netzwerken systematisch variiert. Es zeigten sich dramatische Unterschiede zwischen den Tests und wichtige Erkenntnisse für das Forschungsgebiet. Für die valide Schätzung von Unterschieden zwischen genetischen Netzwerken werden sehr viel größere Fallzahlen als üblicherweise vorhanden benötigt, und partielle Korrelationen, die in der systembiologischen Forschung sehr beliebt sind, sind für das hier betrachtete Ziel weniger geeignet als gewöhnliche Korrelationen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2012): A comprehensive analysis of human gene expression profiles identifies stromal immunoglobulin kappa C as a compatible prognostic marker in human solid tumors. Clinical Cancer Research 18(9):2695-2703
Schmidt M., Hellwig B., Hammad S., Othman A., Lohr M., Chen Z., Boehm D., Gebhard S., Petry I., Lebrecht A., Cadenas C., Marchan R., Stewart J.D., Solbach Ch., Holmberg L., Edlund K., Göransson Kultima H., Rody A., Berglund A., Lambe M., Isaksson A., Botling J., Karn Th., Müller V., Gerhold-Ay A., Cotarelo Ch., Sebastian M., Kronenwett R., Bojar H., Lehr H.-A., Sahin U., Koelbl H., Gehrmann M., Micke P., Rahnenführer J., and Hengstler J.G.
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(2012): Optimal Strategies for Sequential Validation of Significant Features from High-Dimensional Genomic Data. Journal of Toxicology and Environmental Health, Part A: Current Issues, 75(8-10): 447-460
Lohr M., Köllmann C., Freis E., Hellwig B., Hengstler J.G., Ickstadt K., and Rahnenführer J.
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(2013): Biomarker discovery in non-small cell lung cancer: integrating gene expression profiling, meta-analysis and tissue microarray validation. Clinical Cancer Research 19(1):194-204
Botling J., Edlund K., Lohr M., Hellwig B., Holmberg L., Lambe M., Berglund A., Ekman S., Bergqvist M., Pontén F., König A., Fernandez O., Karlsson M., Helenius G., Karlsson Ch., Rahnenführer J., Hengstler J.G., and Micke P.
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(2013): The prognostic relevance of tumour-infiltrating plasma cells and immunoglobulin kappa C indicates an important role of the humoral immune response in non-small cell lung cancer. Cancer Letters 333(2):222-22
Lohr M., Edlund K., Botling J., Hammad S., Hellwig B., Othman A., Berglund A., Lambe M., Holmberg L., Ekman S., Bergqvist M., Pontén F., Cadenas C., Marchan R., Hengstler J.G., Rahnenführer J., and Micke P.
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Differential network analysis and validation strategies for highdimensional oncological genetic data, Dissertation, 2015
Miriam Lohr
