Post-transcriptional control of gene expression in human mitochondria
Final Report Abstract
Mitochondriopathien sind Erkrankungen, bei denen ein Defekt in den Mitochondrien vorliegt. Funktionsstörungen der Mitochondrien betreffen insbesondere Zellen, die einen hohen Energiebedarf haben, wie z.B. die Muskel- und Nervenzellen, und haben daher oft Multisystemerkrankungen zur Folge. Eine effektive Behandlung für Mitochondriopathien ist bislang noch nicht möglich. Das Ziel des Forschungsprojektes war es daher, pathogene Mutationen, die mitochondrialen Erkrankungen verursachen, zu identifizieren und den Pathomechanismus dieser Mutationen zu studieren, um aus den gewonnenen Erkenntnissen neue Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln. Dabei haben wir uns auf die pathogenen Mutationen, die zu Translationsdefekten führen, konzentriert, die einen Großteil der mitochondrialen Erkrankungen ausmachen. Mutationen in mitochondrialen tRNAs sind als hochgradig pathogen erkannt worden, wobei zwei Punktmutationen in der tRNAs Leu und Lys für einen Großteil der MELAS bzw. MERRF-Syndrome verantwortlich sind. Interessanterweise konnten wir in einem Zellkulturmodell nachweisen, dass die mit tRNA Mutationen einhergehenden Defekte durch die Überexpression der entsprechenden Synthetasen zumindest teilweise behoben werden. Wir haben die überraschende Feststellung machen können, dass nicht nur eine intakte Synthetase, sondern ein Peptidfragment hiervon mit defekten tRNAs interagieren kann und deren Defekt abmildert. Diese Beobachtung eröffnet neue Therapiemöglichkeiten für Mitochondriopathien. Des Weiteren haben wir mithilfe von "Next Generation Sequencing" in fünf Patienten mit Translationsdefekten die pathogenen Mutationen in nuklear kodierten Genen identifiziert und Zellkulturmodelle etabliert. Eine detaillierte Untersuchung der Pathomechanismen dieser Mutationen steht jedoch noch aus.
Publications
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(See online at https://doi.org/10.1042/CS20140705)
