Die Rolle von Interferon-Gamma bei der Differenzierung von CD8+ Gedächtnis T-Zellen
Final Report Abstract
Der erfolgreiche Verlauf einer Immunantwort setzt das geordnete Zusammenspiel verschiedener Immunzellen sowie ein hohes Maß an funktioneller Plastizität auf Einzelzellebene voraus. Sowohl lösliche als auch zellassoziierte Moleküle vermitteln die Kommunikation zwischen Immunzellen, die zur Signalverarbeitung mit den entsprechenden Rezeptoren ausgestattet sein müssen. Unser besonderes Interesse gilt CD8+ zytotoxischen T-Zellen, die zur Eliminierung von intrazellulären Krankheitserregern und Tumoren beitragen. Die Aktivierung naiver CD8+ T- Zellen (TN) erfolgt primär über ihren T-Zellrezeptor (TZR), mit dessen Hilfe sie z.B. erregerspezifische MHC-Peptid-Komplexe erkennen. Der primären Antigenerkennung (Primingphase) folgt die klonale Expansion (Expansionsphase) und Differenzierung von Effektor-T-Zellen (TE). Diese produzieren Effektormoleküle wie z.B. IFN-γ, mit deren Hilfe sie zur Eliminierung intrazellulärer Krankheitserreger und zur Abstoßung von Tumoren beitragen. Der Expansionsphase folgt die Kontraktionsphase, in der die Mehrzahl der TE Zellen stirbt. Eine geringe Anzahl spezifischer CD8+ T-Zellen überlebt diese Phase und wird zu langlebigen Gedächtnis-T-Zellen (TM), die den langfristigen Schutz gegen den jeweiligen Erreger/Tumor bieten. Zur Optimierung von Impfstrategien und der Immuntherapie bei Krebs ist es wichtig, die molekularen Mechanismen zu verstehen, die die Entwicklung CD8+ TM beeinflussen. Im vorliegenden Projekt wurde das Zusammenspiel zwischen TZR- und IFN-γ-Rezeptor (IFN-γR)-Signalen in CD8+ T-Zellen und deren Einfluss auf die Entwicklung von TM untersucht. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Stärke des primären TZR-Signas entscheidend dafür ist, ob und wie IFN-γ die Differenzierung und das langfristige Überleben von CD8+ TM beeinflusst. Wir konnten demonstrieren, dass IFN-γR-Signale die Bildung langlebiger TM begrenzen, wenn CD8+ T-Zellen durch einen schwachen TZR- Liganden aktiviert werden. Werden sie hingegen durch starke TZR-Signale aktiviert, hat IFN-γ keinen Einfluss auf die TM-Entwicklung. Die relevanten Signalprozesse beinhalten sowohl mTOR-abhängige sowie –unabhängige Komponenten, finden bereits wenige Stunden nach primärer Aktivierung statt und regulieren somit kontextabhängige Differenzierungsprozesse in CD8+ T-Zellen. Im Zuge einer Immunantwort könnte der von uns beschriebene Mechanismus dazu beitragen, die Anreicherung hochaffiner Klone zu erleichtern, in dem die Entwicklung schwachaffiner CD8+ TM-Klone durch IFN-γ verhindert wird. Dies würde den langfristigen und effizienten Schutz vor Reinfektionen durch hochaffine TM-Klone sichern und die Induktion von Autoimmunität durch schwachaffine, selbstreaktive Klone verhindern.
Publications
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2015. IFN-γ Regulates CD8+ Memory T Cell Differentiation and Survival in Response to Weak, but Not Strong, TCR Signals. J Immunol 194:553-559
Stoycheva, D., K. Deiser, L. Stärck, G. Nishanth, D. Schlüter, W. Uckert, and T. Schüler
