Funktionelle Analyse der onkogenen microRNAs miR-155 und miR-181b in der PML/RARalpha-assozierten APL
Final Report Abstract
Im geförderten Projekt konnte die Repression des miR-181a/miR-181b-Clusters während der ATRA-abhängigen Differenzierung von APL-Blasten in vitro und in vivo beschrieben werden. Im APL-Zelllinienmodell und in PML/RARα-knock in-Mäusen konnte gezeigt werden, dass die miR-181a/miR-181b-Expression durch das onkogene Fusionsprotein PML/RARα induziert wird. Der Nachweis einer erhöhten miR-181a- und miR-181b-Expression in primären APL-Patientenproben bestätigte diese Beobachtungen. In diesem Zusammenhang konnte ein inhibierender Einfluss der myeloiden Transkriptionsfaktoren C/EBPα und C/EBPβ auf die Expression des miR-181a/miR-181b-Clusters nachgewiesen werden. Die Reduktion der miR-181a/miR-181b-Expression in der APL-Zelllinie NB4 führt zur Minderung der Koloniezahl und Proliferationrate sowie zur Induktion von Apoptose. Mechanistische Untersuchungen belegten die direkte Bindung des microRNA-Clusters an die 3´UTR des Tumorsuppressors RASSF1A. Die Erhöhung der miR-181a/miR-181b-Menge und die shRNA-vermittelte Repression des Tumorsuppressors inhibieren die ATRA-induzierte Differenzierung von APL-Zellen. Des Weiteren wurde in APL-Patientenproben und in PML/RARα-knock in-Mäusen eine erniedrigte RASSF1A-Proteinmenge nachgewiesen, wohingegen die Überexpression von RASSF1A zur Apoptose in APL-Zellen führt. Zusammenfassend konnte RASSF1A als ein neuer ATRA-regulierter Faktor während der granulozytären Differenzierung von APL-Blasten identifiziert werden, der durch den miR-181a/miR-181b-vermittelten silencing-Prozess in die Pathogenese der PML/RARαabhängigen APL involviert ist.
Publications
- PML/RARalpha-regulated miR-181a/b cluster targets the tumor suppressor RASSF1A in Acute Promyelocytic Leukemia. Cancer Res. 2015 Aug 15;75(16):3411-24
Bräuer-Hartmann D, Hartmann JU, Wurm AA, Gerloff D, Katzerke C, Verga Falzacappa MV, Pelicci PG, Müller-Tidow C, Tenen DG, Niederwieser D, Behre G
(See online at https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-14-3521)
