The molecular basis and functional characterization of human 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency
Final Report Abstract
Der 3-Methylcrotonyl-CoA-Carboxylase (MCC)-Mangel ist eine autosomal-rezessiv vererbte Störung im Abbau der verzweigtkettigen Aminosäure Leucin, die durch Mutationen im MCCC1- oder MCCC-Gen, die für die jeweilige α- bzw. β-Untereinheit des Enzyms kodieren, verursacht wird. Das klinische Bild ist sehr variabel und reicht von neonatalen Manifestationen mit tödlichen Verläufen oder schweren neruologischen Beeinträchtigungen bis hin zu asymptomatischen Erwachsenen. Der 3-MCC-Mangel ist die am häufigsten im mittels Tandem-Massenspektrometrie durchgeführten Neugeborenenscreening diagnostizierte Organoazidurie. In dieser Studie wurden 88 Individuen mit einem MCC-Mangel untersucht. Dreiundfünfzig wurden mittels Neugeborenenscreening identifiziert, 26 wurden aufgrund klinischer Symptome oder einer positiven Familienanamnese diagnostiziert, und bei 9 Müttern wurde die Diagnose infolge eines positiven Neugeborenenscreeningbefunds ihres gesunden Kindes gestellt. Siebenundfünfzig Prozent der Probanden waren asymptomatisch, während 43% klinische Symptome zeigten, von denen jedoch mit großer Wahrscheinlichkeit nur ein geringer Teil durch den zugrunde liegenden Stoffwechseldefekt bedingt war. Bei 12 Patienten ist mindestens einmalig eine akute metabolische Dekompensation aufgetreten. In unserem Studienkollektiv wurden insgesamt 15 neue MCCC1- und 16 neue MCCC2-Mutationen identifiziert, darunter Missense-, Nonsense- und Splice Site-Mutationen, Mutationen mit Verschiebung des Leserasters sowie eine Deletion einer einzelnen Aminosäure. Zudem haben wir Expressionsstudien von 3 MCCC1- und 8 MCCC2-Missens-Mutationen durchgeführt und die Auswirkungen bestimmter Missense-Mutationen auf die Proteinstruktur mit Hilfe homologer Strukturen des MCC-Holoenzyms von P. aeruginosa untersucht. Unsere Daten zeigen, dass der MCC-Mangel trotz niedriger Penetranz zu einem schweren klinischen Phänotyp ähnlich den klassischen Organoazidurien führen kann. Der klinische Verlauf lässt sich jedoch weder anhand des Genotyps noch des biochemischen Phänotyps voraussagen.
