Exosomen als ein Modell "natuerlicher Nanopartikel" zur Identifikation neuartiger Anti-Tumor-Therapien

• Antragstellerin: Dr. Maja Bürdek
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 198700196

Exosomen sind kleine Vesikel, die endosomalen Ursprungs sind und von verschiedenen Zelltypen, wie dendritischen Zellen, Lymphozyten und epithelialen Zellen, sezerniert werden. Sie können MHC (Haupthistokompatibilitätskomplex)- Proteine, Proteine, die an der Antigenpräsentation beteiligt sind, und Membran- bzw. zytosolische Proteine enthalten. Tumorzellen weisen eine erhöhte Sekretion von Exosomen auf. Exosomen, die von Tumorzellen sezerniert werden, beinhalten tumorassoziierte Antigene, die in Tumorzellen überexprimiert werden aber in normalen Zellen meist nur eingeschränkt vorkommen. Aufgrund dessen stellen diese Antigene ein vielversprechendes Ziel für die Anti-Tumor-Immuntherapie dar. Es wurde schon gezeigt, dass Antigene, die in Exosomen vorkommen, T-Zellen durch Kreuzpräsentation über antigenpräsentierende Zellen stimulieren können. Ich möchte untersuchen, ob MHC/Antigen-Komplexe, die auf Tumor-Exosomen exprimiert werden, auch direkt mit T-Zellen interagieren können.Außerdem will ich überprüfen, ob Exosomen als eine Quelle für MHC/Antigen-Komplexe für die direkte Aktivierung von naiven T-Zellen in einem allogenen Priming-Ansatz in vitro dienen können. In einem allogenen Priming-Ansatz werden naive, HLA-A2-negative, zytotoxische T-Zellen mit Exosomen stimuliert, die von HLA-A2-positiven Tumorzellen stammen. Dadurch kann man antigenspezifische, hoch-avide T-Zellen erhalten, die noch keine negative Selektion durchlaufen haben.Ein weiteres Ziel ist die Analyse der Expression von pro-apoptotischen Molekülen in Exosomen, wie z.B. TRAIL. Es wurde schon gezeigt, dass Tumorzellen Exosomen sezernieren, die pro-apoptotische Moleküle, wie FasL, enthalten und so Apoptose in T-Lymphozyten auslösen können. Auf der anderen Seite könnten TRAIL-exprimierende Exosomen ein Mittel darstellen, um Todessignale an Tumorzellen zu senden. Ich werde untersuchen, ob TRAIL-exprimierende Exosomen Apoptose in Tumorzellen induzieren können ohne andere Zelltypen zu schädigen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Italien
• Gastgeberin: Dr. Licia Rivoltini