Plasmazelldepletion über Aktivierung der unfolded protein response: Rolle von Hitzeschockprotein 90-Inhibitoren im Mausmodell der Autoantikörper-vermittelten Epidermolysis bullosa acquisita

• Applicant: Privatdozent Dr. Michael Kasperkiewicz
• Subject Area: Dermatology
• Term: from 2011 to 2016
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 199135636

Blasenbildende Autoimmundermatosen werden durch Autoantikörper gegen Strukturproteine der Haut hervorgerufen. Gemeinsames Merkmal dieser Autoimmunerkrankungen ist die Bildung von Blasen an Haut und/oder Schleimhäuten. Trotz hochdosierter immunsuppressiver Therapie lässt sich mitunter keine ausreichende Kontrolle der Krankheitsaktivität bei den betroffenen Patienten erzielen. Ein Grund für das unbefriedigende Ansprechen dieser, aber auch vieler anderer Autoimmunerkrankungen, auf konventionelle Immunsuppressiva dürfte die Bildung von pathogenen Autoantikörpern durch langlebige Plasmazellen sein, deren Titer sich trotz aggressiver Behandlungsschemata nicht oder nur mäßiggradig reduzieren lassen. Um die Autoantikörperproduktion langfristig und effizient zu unterbinden, sollte die Therapie auch diese Zellen eliminieren können. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass Hitzeschockprotein (Hsp) 90-Inhibitoren durch Aktivierung der „unfolded protein response (UPR)“, ausgelöst durch Überladung des endoplasmatischen Retikulums mit missgefalteten Proteinen, zur Depletion von malignen Plasmazellen führen können. Da auch nichttransformierte Plasmazellen eine hohe Proteinbiosynthese aufweisen, ist zu vermuten, dass normale bzw. autoreaktive Plasmazellen ebenso überaus empfindlich auf eine Hsp90-Inhibition reagieren. Ziel des vorliegenden Projekts ist es daher, die therapeutische Wirkung und den Einfluss von Hsp90-Inhibitoren auf autoreaktive Plasmazellen in einem Mausmodell der blasenbildenden und Autoantikörper-vermittelten Hauterkrankung Epidermolysis bullosa acquisita (EBA) zu untersuchen. In projektspezifischen Vorarbeiten konnte der Antragsteller zeigen, dass eine prophylaktische Verabreichung des Hsp90-Inhibitors 17-DMAG zur Unterdrückung der Entwicklung einer EBA in Mäusen führt.

• DFG Programme: Research Grants