Entwicklung von Inhibitoren der Protease Oma1 zur Analyse der Mitochondrienfusion, der Apoptose oder von mitochondrialen Krankheiten.

• Antragsteller: Dr. Janos Steffen
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2012
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 199725649

Funktionelle Störungen des Mitochondriums innerhalb der Zelle können zur Ausbildung von Krebs, kardiovaskulären oder neurologischen Erkrankungen führen. Häufig basieren mitochondriale Defekte auf einer fehlerhaften Mitochondrienfusion, was letztendlich zur Apoptose führt. Die Fusion von Mitochondrien wird unter anderem durch die regulierte Proteolyse von bestimmten mitochondrialen Proteinen gesteuert. Jedoch sind der genaue Mechanismus und die Rolle der Proteolyse im Prozess der Mitochondrienfusion noch ungeklärt. Das Hauptziel dieses Forschungsprojektes ist daher die Entwicklung von Inhibitoren der mitochondrialen Protease Oma1, um die Vorgänge der Mitochondrienfusion bzw. die durch eine blockierte Fusion ausgelöste Apoptose zu untersuchen. Oma1 ist eine membranständige Zinkprotease der inneren Mitochondrienmembran und ist für die induzierte Proteolyse der GTPase Opa1, welche an der Mitochondrienfusion beteiligt ist, verantwortlich. Im Fall eines Zusammenbruchs des Membranpotentials an der inneren Mitochondrienmembran oder bei einem ATP-Defizit in Mitochondrien, verhindert die Hydrolyse von Opa1 durch Oma1 den Fusionsprozess und löst somit Apoptose aus. Die Identifizierung von Oma1 Inhibitoren erlaubt daher eine nähere Untersuchung mitochondrialer Fusionsvorgänge und der Rolle von Oma1 in der Entstehung von Krankheiten, die auf gestörten mitochondrialen Fusionsprozessen beruhen. Für die Identifizierung von Oma1 Inhibitoren werden zwei Ansätze verfolgt: Zum einen wird ein in vitro Screen mit humanem rekombinantem Oma1 durchgeführt und zum anderen ein genetischer in vivo Screen mit der Bäckerhefe Saccharomyces cerevisiae. Anschließend wird die Wirksamkeit der identifizierten Inhibitoren in Versuchen mit Säugetierzellen verifiziert und die Folgen einer verringerten Oma1 Aktivität analysiert. Das Forschungsvorhaben besitzt zusätzlich einen pharmazeutischen Ansatz, da die identifizierten Inhibitoren möglicherweise zur Entwicklung von Therapeutika dienen können.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Carla M. Koehler, Ph.D.