Regulation der TRAIL-vermittelten Apoptose: Mechanismen und quantitative Bewertung der Heterogenität in der zellulären Antwort in Zellpopulationen

• Antragsteller: Professor Dr. Peter Scheurich
• Fachliche Zuordnung: Automatisierungstechnik, Mechatronik, Regelungssysteme, Intelligente Technische Systeme, Robotik ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 200136644

Das Ziel dieses Projekts ist es die Induktion des Programmierten Zelltodes (Apoptose) in einer klonalen Zellpopulation besser zu verstehen. Auslöser der Apoptose ist das Molekül TRAIL (TNFrelated apoptosis inducing ligand), ein Mitglied der TNF (Tumornekrosefaktor) Superfamilie, welches über Bindung an seine entsprechenden Membranrezeptoren seine Wirkung ausübt. TRAIL ist eines der vielversprechendsten Moleküle, die gegenwärtig in Klinischen Studien als antitumorale Agentien untersucht werden. In diesem Projekt wollen wir experimentell1) untersuchen, ob die Heterogenität in der apoptotischen Antwort einer Zellpopulation auf eine TRAIL-Gabe mit dem Status einzelner Tumorzellen im Zellzyklus verknüpft ist2) in unserem Modell der Tumorzell-Linie NCI-H460 genau charakterisieren, welche Rolle der intrinsische (mitochondrielle) Weg der Apoptoseinduktion spielt mit dem Fokus auf Untersuchungen des regulatorischen Netzwerkes der Moleküle Smac/DIABLO, XIAP und den Caspasen 9 und 3,3) und hierbei umfangreiche quantitative Daten und Kinetiken erheben zur Erstellung eines prädiktiven mathematischen Modells der TRAIL-induzierten Apoptose, welches sowohl die zelluläre Antwort der Einzelzelle wie auch die gesamte Zellpopulation erfasst.Von besonderer Wichtigkeit ist die Einbindung dieses experimentellen Projekts in ein Kooperationsprojekt mit den Systemwissenschaftlern des Instituts für Systemtheorie und Regelungstechnik der Universität Stuttgart. Obwohl aus der hier dargelegten Experimentalarbeit als solches wertvolle und publizierbare Ergebnisse erwartet werden, wird aus dieser Kooperation ein besonderer Mehrwert erwartet. Auf der Basis der von uns erhobenen Experimentaldaten werden die Systemwissenschaftler ein Modell konstruieren, analysieren und verifizieren, das eine proliferierende NCI-H460 Zellpopulation beschreibt, in der eine TRAIL-Gabe Apoptose in den meisten, aber nicht allen Zellen induziert. Besonders im späteren Stadium dieses Kooperationsprojekts (3. Jahr) werden Modell-abgeleitete Vorhersagen die Experimentalarbeit unterstützen über z.B. Optimierungen des experimentellen Designs und Identifizierung von Schlüsselmolekülen und Vorhersagen von deren Verhalten. Wir erwarten daher große Synergieeffekte zwischen den Experimental- und den theoretischen Wissenschaftlern im Sinne iterativer zyklischer Prozesse, die durch beide Arbeitsgruppen laufen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen