Cytoskeletal mechanisms of pancreatic cancer progression
Final Report Abstract
Das Projekt „Cytoskeletale Mechanismen der Tumorprogression im Pankreaskarzinom“ hat sich schwerpunktmäßig mit der Bedeutung des Aktin-Cytoskeletts für die Tumorzellmigration beim Pankreaskarzinom befasst. Das Pankreaskarzinom hat unter allen soliden Tumoren die schlechteste Prognose. Ursachen dafür sind eine frühe Metastasierung und eine hohe Resistenz auf bekannte Chemotherapeutika sowie andere Substanzen. Die Ergebnisse zeigen zum einen, dass die Störung des dynamischen Aktin-Umbaus mit einer Inhibition der Tumorzellmigration einhergeht, und dass Aktin-assoziierte Moleküle wie z.B. Eps8 und Actinin-4 im Pankreaskarzinom verstärkt exprimiert werden. Die Faser- Struktur des Aktin-Cytoskeletts konnte mit der Substanz Salinomycin über eine RhoA Inaktivierung aufgehoben werden und führte so zu einer Inhibition der Migration und des Tumorwachstums. Eine tumorinhibitorische Wirkung konnte auch für Pankreaskarzinom- Stammzellen nachgewiesen werden. Die Aktin-assoziierten Moleküle sind zudem in weitere endosomale, lysosomale und autophagosomale Signalkaskaden eingebunden. So konnte eine Assoziation von Eps8 und TFEB an Lysosomen und mit der Autophagieregulation beschrieben werden. Die Arbeiten stützten die Hypothese, dass eine intakte oder übersteuerte Autophagie das Pankreaskarzinom-Wachstum zusätzlich aufrechterhält. Die genaue Funktion der Abhängigkeit der Eps8-Expression von der Aktivität des Transkriptionsfaktors EB (TFEB) bleibt zwar weiterhin unbekannt, jedoch hängt die Expression von TFEB von der K-ras Expression - die charakteristische Schlüsselmutation des Pankreaskarizinoms - ab. Das Projekt hatte eine weitere Analyse der Cytoskelettsteuerung über Tumor-Exosomen (sog. Nanopartikel) zum Ziel, nachdem Vorarbeiten Aktin-regulierende Moleküle in diesen Partikeln nachweisen konnten. Durch einen Standortwechsel innerhalb der Projektlaufzeit konnten die Arbeiten zu diesem Thema bisher nicht abgeschlossen werden. Folgeuntersuchungen werden an die cytoskelettalen und endo-/lysosomalen Besonderheiten der Tumorstammzellen (Organoidkulturen) und der KRAS Regulation des Zytoskeletts und der Autophagie anknüpfen.
Publications
- Salinomycin is effective against pancreatic cancer stem cells and targets metastasispromoting fascin. Pancreas. 2012; 41(8): 1348-1348
Aykut B, Schenk M, Giese NA, Kleber S, Martin-Villalba A, Welsch T
- Salinomycin inhibits growth of pancreatic cancer and cancer cell migration by disruption of actin stress fiber integrity. Cancer Lett. 2015 Mar 28;358(2):161-9
Schenk M, Aykut B, Teske C, Giese NA, Weitz J, Welsch T
(See online at https://doi.org/10.1016/j.canlet.2014.12.037) - Role of TFEB-driven autophagy regulation in pancreatic cancer treatment. Int J Oncol. 2016 Jul;49(1):164-72
Klein K, Werner K, Teske C, Schenk M, Giese T, Weitz J, Welsch T
(See online at https://doi.org/10.3892/ijo.2016.3505)
