Mechanismen des Glucoseparadox bei der zerebralen Ischämie

• Antragsteller: Professor Dr. Markus Schwaninger
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 200696073

• Erstellungsjahr: 2020

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Eine Hyperglykämie kann die Prognose eines ischämischen Schlaganfalls verschlechtern. Dieses Phänomen wird als Glucose‐Paradox bezeichnet. Bislang war unklar, wie eine erhöhte Konzentration der Glucose, des wichtigsten Energielieferanten des Gehirns, schädigend wirken kann. Nach den erhobenen Befunden löst eine Hyperglykämie die Bildung des Glucose‐Metaboliten Glyoxal im ischämischen Gehirn aus. Auf diese Weise können sogenannte Advanced glycation endproducts (AGEs) gebildet und deren Rezeptor RAGE aktiviert werden. Tatsächlich war die schädigende Wirkung der Hyperglykämie von RAGE abhängig. Die Stimulierung von RAGE führte zu einer verminderten Zahl anti‐inflammatorischer CD45HiLy‐6CLo Monozyten/Makrophagen im ischämischen Gehirn. Interessanterweise exprimieren CD45HiLy‐6CLo Monozyten/Makrophagen auch den G‐Protein gekoppelten Rezeptor HCA2, der durch Nikotinsäure oder den Ketonkörper β‐Hydroxybutyrat aktiviert wird. Beide Substanzen reduzieren die Infarktgröße in Modellen des ischämischen Schlaganfalls. Aus diesen Befunden folgern wir, dass die anti‐inflammatorischen CD45HiLy‐6CLo Monozyten/Makrophagen metabolische Einflüsse auf das ischämische Gehirn vermitteln können.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• The beta‐hydroxybutyrate receptor HCA2 activates a neuroprotective subset of macrophages. Nat Commun. 2014;5:3944
  Rahman M, Muhammad S, Khan MA, Chen H, Ridder DA, Muller‐Fielitz H, Pokorna B, Vollbrandt T, Stolting I, Nadrowitz R, Okun JG, Offermanns S und Schwaninger M
  
• A cross‐laboratory preclinical study on the effectiveness of interleukin‐1 receptor antagonist in stroke. J Cereb Blood Flow Metab. 2016;36:596‐605
  Maysami S, Wong R, Pradillo JM, Denes A, Dhungana H, Malm T, Koistinaho J, Orset C, Rahman M, Rubio M, Schwaninger M, Vivien D, Bath PM, Rothwell NJ und Allan SM
  
• Hyperglycemia in Stroke Impairs Polarization of Monocytes/Macrophages to a Protective Noninflammatory Cell Type. J Neurosci. 2016;36:9313‐25
  Khan MA, Schultz S, Othman A, Fleming T, Lebron‐Galan R, Rades D, Clemente D, Nawroth PP und Schwaninger M
  
• Protective features of peripheral monocytes/macrophages in stroke. Biochim Biophys Acta. 2016;1862:329‐38
  Gliem M, Schwaninger M und Jander S