Die Rolle von Dendritischen Zellen bei der Integration von Toll-like-Rezeptor vermittelten Signalwegen in pro- und anti-inflammatorische T-Zell Antworten im Darm
Final Report Abstract
Ziel dieses Projektvorhabens war es, die Rolle von intestinalen dendritischen Zellen (DCs) bei der Entstehung und Balance von T-Zellimmunantworten bei Darminfektionen zu untersuchen. Zu diesem Zweck wurden von uns genetische Mausmodelle etabliert, welche die Depletion von intestinalen myeloiden Zellpopulationen erlauben. Mit Hilfe von RFP-Reportermäusen konnten wir zeigen, dass mit den von uns verwendeten CD11c-cre Mäusen (Itgax-cre) sowohl DCs als auch CD64+ Makrophagen (Mφs) im Darm ein effektives Targeting aufweisen, während in LysM-cre Mäusen hauptsächlich Makrophagen betroffen sind. Die Verpaarung dieser cre-Linien mit induzierbaren Diphtherietoxin-Rezeptormäusen (iDTR) bestätigt, dass eine effektive Depletion von DCs und Mφs in iDTRitgax Mäusen möglich ist, während in iDTRLys Mäusen Mφs, aber nicht DCs im Darm depletiert werden. Unsere Depletions-Studien mit diesen Mausmodellen zeigen, dass sowohl intestinale DCs, als auch Mφs eine wichtige Rolle für die Aktivierung von innate lymphoid cells (ILC)3 nach Infektionen mit dem Darmpathogen C. rodentium spielen. Außerdem werden DCs, in geringerem Ausmaß auch Mφs, für die Induktion einer Th17 Antwort im Kolon nach Infektion mit C. rodentium benötigt. Die Verpaarung von Itgax-cre und LysM-cre Mäusen mit MyD88 „switch-on“ Mäusen ermöglichte es uns, die spezifische Rolle des MyD88-abhängigen Signalwegs in DCs und Mφs zu untersuchen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass MyD88- signalling in DCs, nicht aber Mφs zu einer Aktivierung von ILC3 nach Infektion mit C. rodentium führt. Zudem führt das spezifische Anschalten dieses Signalwegs in CD11c+ Zellen zu einer partiellen Reaktivierung der Th17 T-Zellantwort im Darm nach Citrobacter- Infektion. In einer weiteren Reihe von Versuchen konnten wir nachweisen, dass MyD88-signalling in Darmepithelzellen ebenfalls zu einer erhöhten Resistenz des Wirtes, sowie der Induktion von Th17 Antworten nach Citrobacter-Infektionen beiträgt. Neben diesen Ergebnissen konnten wir zeigen, dass Foxp3+ regulatorische T(reg) Zellen eine wichtige Rolle bei der Induktion einer protektiven Th17 Immunantwort im Darm bei C. rodentium Infektion spielen. Weiterhin konnten Experimente, die im Rahmen dieses Projektes durchgeführt wurden dazu beitragen, den zellulären Fettsäuresynthese als einen essentiellen Stoffwechselweg für die Differenzierung von Th17 Zellen zu identifizieren.
Publications
- 2014. De novo fatty acid synthesis controls the fate between regulatory T and T helper 17 cells. Nat Med 20:1327-33
Berod, L., C. Friedrich, A. Nandan, J. Freitag, S. Hagemann, K. Harmrolfs, A. Sandouk, C. Hesse, C. N. Castro, H. Bahre, S. K. Tschirner, N. Gorinski, M. Gohmert, C. T. Mayer, J. Huehn, E. Ponimaskin, W. R. Abraham, R. Muller, M. Lochner, and T. Sparwasser
(See online at https://doi.org/10.1038/nm.3704) - 2014. Regulatory T cells promote a protective Th17-associated immune response to intestinal bacterial infection with C. rodentium. Mucosal Immunol 7:1290-301
Wang, Z., C. Friedrich, S. C. Hagemann, W. H. Korte, N. Goharani, S. Cording, G. Eberl, T. Sparwasser, and M. Lochner
(See online at https://doi.org/10.1038/mi.2014.17)
