Design, Synthese und biologische Testung von homo- und heterobivalenten Liganden an Cannabinoid Rezeptoren

• Applicant: Professor Dr. Michael Decker
• Subject Area: Pharmacy
• Term: from 2011 to 2015
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 201199414

Liganden der Cannabinoidrezeptoren 1 und 2 (CB1-R und CB2-R), erlauben über eine Aktivierung oder Hemmung der Rezeptor vermittelten Aktivität die Beeinflussung des Endocannabinoidsystems (ECS). Der im Zentralnervensystem vorkommende CB1-R stellt ein wichtiges therapeutisches Target dar, da durch seine Hemmung Suchtverhalten reduziert und Kognitionsleistungen verbessert, aber auch die zentrale Schmerzwahrnehmung moduliert werden kann. Agonistische Stimulation des CB2-R wiederum scheint der peripheren Schmerzentstehung effektiv vorbeugen zu können. Durch kovalente Verknüpfung zweier Liganden ist es möglich, bivalente Liganden zu erhalten, die sich durch bemerkenswerte Verbesserungen der Affinität und Selektivität zu den Rezeptorsubtypen auszeichnen können. Im Rahmen dieses Antrages sollen sowohl mit CB2-R-Agonisten als auch mit CB1-R-Antagonisten neuartige bivalente Verbindungen entworfen, synthetisiert und schließlich auf ihre Selektivität und Funktionalität in vitro charakterisiert werden. Ein besonderes Augenmerk soll dabei auch der Verknüpfungsstruktur der Liganden (dem „Spacer“) gelten. Erste Arbeiten zeigen, dass dieses Strukturelement geeignet ist, die biophysikalischen Eigenschaften der Liganden gezielt zu beeinflussen. Die Verknüpfung könnte genutzt werden, um die Bindungseigenschaften der Liganden am Rezeptor zu optimieren. Da diese Vorgänge auf Rezeptorebene bisher ungeklärt sind, stellen die zu synthetisierenden Verbindungen wichtige Werkzeuge für deren Funktionsaufklärung dar. Zudem soll die Fragestellung adressiert werden, ob die Aktivierung bzw. Inhibition über eine Zusammenlagerung (Dimerisierung) von Rezeptoren erfolgt, was grundsätzliche Erkenntnisse über die Aktivierung von GPCRs ermöglicht. Hierzu sind bivalente Liganden als molekulare Werkzeuge besonders geeignet.

• DFG Programme: Research Grants