DAMPs in hepatic fibrogenesis and carcinogenesis.
Final Report Abstract
Gewebsschädigungen rufen auch unter sterilen Bedingungen Entzündungsreaktionen hervor, die Teil des Wundheilungsprozesses sind und der Begrenzung des schädigenden Stimulus sowie der Entfernung von Gewebsfragmenten zugunsten von Regenerationsvorgängen dienen. Die Aktivierung von infammatorischen Effektorsystemen kann allerdings auch den Gewebsschaden verstärken und sich somit nachteilig für den Organismus auswirken. Die Regulation entzündlicher Effektorsysteme erfolgt unter anderem durch sogenannte “Damage-associated molecular patterns” (DAMPs), einer wachsenden Gruppe biochemisch diverser Entitäten, die von geschädigten Zellen freigesetzt werden und Entzündungszellen aktivieren können. Im Zentrum meiner Forschung stand die Rolle von High Mobility Group Box Protein 1 (HMGB1), eines “prototypischen” DAMPs, im Rahmen akuter und chronischer Leberschädigung. Anhand eines neuartigen konditionalen Hmgb1-knockouts konnten wir im Mausmodell zeigen, dass intrazelluläres HMGB1 für die zelluläre Homöostase entbehrlich ist, und dass Gentranskription, Autophagie und mitochondriale Funktion auch in Abwesenheit von HMGB1 intakt erhalten bleiben. Interessanterweise jedoch laufen Entzündungs- und Wundheilungsprozesse nach sterilem Gewebsschaden in Abwesenheit von HMGB1 deutlich abgeschwächt ab; so konnten wir zeigen, dass Mäuse mit hepatozytärer Hmgb1-Deletion weitgehend vor entzündlichem Gewebsschaden und Letalität nach Paracetamol-Überdosis sowie nach hepatischer Ischämie/Reperfusion geschützt sind. Wir identifizierten weiterhin RAGE, und nicht TLR4, auf Knochenmarkzellen als verantwortlichen HMGB1-Rezeptor in diesem System, und demonstrierten die Bedeutung der HMGB1-RAGE-Achse für Neutrophilenrekrutierung in Richtung geschädigten Gewebes. Weiterführende Untersuchungen zu HMGB1 bei chronischen Leberschädigungen zeigte bislang keine kritische Rolle für HMGB1 in der Entwickung von Leberfibrose, aber enthüllte zum ersten Mal eine bedeutende Funktion des Moleküls bei der Aktivierung von hepatischen Vorläuferzellen in verschiedenen genetischen und nutritiven Modellen chronischer Leberschädigung. Diese mangelnde Aktivierung von Vorläuferzellen ist in drei verschiedenen experimentellen Tiermodellen mit deutlich reduzierter Hepatokarzinogenese zu späteren Zeitpunkten assoziiert. HMGB1 erfüllt somit verschiedene regulatorische Funktionen nach akuter und chronischer Leberschädigung, und erweist sich als vielversprechender Angriffspunkt für therapeutische Interventionen.
Publications
- Regulation of Wound Healing and Organ Fibrosis by Toll-like Receptors. Biochim Biophys Acta. 2013 Jul;1832(7):1005-17
Peter Huebener, Robert F. Schwabe
- High Mobility Group Box 1 is Dispensable for Autophagy, Mitochondrial Quality Control and Organ Function in Vivo. Cell Metabolism 19, 539–547, March 4, 2014
Peter Huebener*, Geum-Youn Gwak*, Jean-Philippe Pradere, Catarina M. Quinzii, Richard Friedman, Chyuan-Sheng Lin, Chad M. Trent, Ingmar Mederacke, Enpeng Zhao, Dianne H. Dapito, Yuxi Lin, Ira J. Goldberg, Mark J. Czaja, and Robert F. Schwabe
(See online at https://doi.org/10.1016/j.cmet.2014.01.014)
