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Cardiovascular Physiology and Bioenergetics

Subject Area Cardiology, Angiology
Term from 2012 to 2018
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 202498215
 
Final Report Year 2019

Final Report Abstract

Bei chronischer Herzinsuffizienz ist das Herz nicht mehr in der Lage, den Körper mit ausreichend Blut und Nährstoffen zu versorgen. Der unzureichenden Pumpfunktion des Herzens liegen verschiedene zelluläre Defekte zugrunde. Wichtig sind hierbei zum einen eine fehlregulierte elektromechanische Kopplung (d.h., die Mechanismen, wie die elektrische Erregung über Ca2+ Erhöhung in der Zelle zur Muskel-Kontraktion führt), oxidativer Stress und energetisches Defizit. Mitochondrien spielen hierbei eine wichtige Rolle, da sie die Hauptquelle des Energielieferanten ATP sind, aber auch für reaktive Sauerstoffspezies (ROS), und ihre Funktion durch Ca2+ reguliert wird. In unseren Arbeiten haben wir herausgefunden, dass für eine optimale Ca2+-Übertragung von den Ca2+ Speichern der Zelle (dem sarkoplasmatischen Retikulum, SR) in Mitochondrien das „Anker“-Protein Mitofusin 2 benötigt wird, welches die beiden Organellen physisch miteinander verbindet. Da Mfn2 bei Herzinsuffizienz herabreguliert wird, könnte dies die energetische Adaptation beeinträchtigen und oxidativen Stress verursachen. Tatsächlich entwickelten Mäuse, bei denen Mfn2 in Herzmuskelzellen fehlte, eine Herzinsuffizienz. In früheren Arbeiten wurde vorgeschlagen, dass eine Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS) in Mitochondrien durch ihre NO Produktion deren Atmungsaktivität reguliert. Unsere Ergebnisse zeigen zwar, dass eine neuronale NOS zwar die wichtigste Quelle für NO in Herzmuskelzellen ist, diese aber nicht in Mitochondrien, sondern außerhalb, a. e. auf dem SR lokalisiert ist, von wo NO in Mitochondrien übertreten kann. Die NO Konzentrationen reichen hierbei jedoch nicht für eine Regulation der Atmungsaktivität aus. In weiteren Arbeiten haben wir einen neuen Mechanismus identifiziert, wie eine erhöhte Nachlast des Herzens, wie sie bei Herzinsuffizienz vorliegt und zum Beispiel durch einen erhöhten Blutdruck oder einen Herzklappenfehler verursacht sein kann, oxidativen Stress in Mitochondrien verursacht. Dieser oxidative Stress kann den Zelltod herbeiführen und eine Pumpschwäche verursachen. Der Mechanismus geht auf die unerwartete Umkehr einer Enzymreaktion zurück, durch die normalerweise die antioxidative Kapazität gestärkt wird. Bei ihrer Umkehr werden daher antioxidative Moleküle zugunsten der Energiegewinnung umgeformt, was zwar die Energetik verbessert, aber oxidativen Stress verursacht. Erhöhte Lastbedingungen regulieren auch Genexpression, die eine Hypertrophie des Herzens verursachen kann. Hierbei spielt die Modulierung des Chromatins, das die DNA „einpackt“, eine wichtige Rolle (sog. Epigenetik). Wir haben Mechanismen identifiziert, wie veränderte Lastbedingungen die Methylierung der Histone reguliert, was dann das Ablesen von Genen ermöglicht, die eine Herz-Hypertrophie und ggf. auch das Entstehen einer Herzinsuffizienz begünstigen. Eine seltene Form der Herzinsuffizienz ist die Peripartale Kardiomyopathie (PPCM), von der Mütter während oder nach der Geburt ihrer Kinder betroffen sein können und die eine hohe Sterblichkeit aufweist. Wir haben in Zusammenarbeit mit Prof. Denise Hilfiker-Kleiner (Hannover) Mechanismen entdeckt, wie der Transkriptionsfaktor Stat3 den Glukosehaushalt der Herzmuskelzellen reguliert. Durch die bei PPCM beobachtete Herabregulation von Stat3 wird so die Glukose-Verwendung für den Citratzyklus beeinträchtigt. Dies verursacht oxidativen Stress, der die Entwicklung der Herzinsuffizienz begünstigen kann. Die Ergebnisse unserer Arbeiten haben somit dazu beigetragen, wichtige Mechanismen für die Entstehung einer Herzinsuffizienz zu identifizieren, die möglicherweise Ziele neuer Therapien bei diesen Patienten sein können. Erste klinische Studien an Patienten mit Herzinsuffizienz testen bereits Moleküle, die gezielt in Mitochondrien angreifen und dort oxidativen Stress reduzieren.

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