Molekulare Mechanismen von Dehnung- und Hypoxie-Schädigung des Blasenmuskels bei Auslassobstruktion, sowie pharmakologische Präventions - und Therapieoptionen durch Intervention auf molekularer Ebene

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Annette Schröder
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie ; Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2012
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 202566421

Blasenauslassobstruktion führt zu Hypertrophie/Hyperplasie der Muskelzellen und zur Ablagerung extrazellulärer Matrix, was zu Blasenfunktionsstörung, Inkontinenz, Harnwegsinfektionen und Nierenschäden führen kann. Seit 40 Jahren sind die nebenwirkungsreichen Anticholinergika die einzig wirksame medikamentöse Therapie für Blasenfunktionsstörungen. Ziel des Forschungsprojektes ist es, die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen zu identifizieren, die zur maladaptiven Reaktion der Blase nach Auslassobstruktion führen und eine medikamentöse Therapie zu etablieren, diesen Reaktionen vorzubeugen oder deren Folgen zu therapieren. Auslassobstruktion der Blase führt zu Druck, Überdehnung und Hypoxie, vermutlich aufgrund mikrovaskulärer Kompression während der Überdehnung. Hypoxie tritt in vivo jedoch nie ohne den zusätzlichen Stimulus der Überdehnung auf. Man nimmt an, dass Hypoxie die Überdehnungs- Reaktion moduliert und beide Stimuli gemeinsame Signalwege haben. Ein ex vivo Organkultur-System der Rattenblase erlaubt die selektive Simulation der Überdehnungs- und Hypoxie-Stimuli, was in vivo nicht möglich ist. Durch Kombination von in vivo und in vitro Techniken sollen unbekannte Mechanismen aufgedeckt werden, die mit Blasenauslassobstruktion einhergehen, um daraus neue Therapiekonzepte zu entwickeln. Spezifische Ziele sind 1. in vitro die Signal-Effektoren von mTOR zu identifizieren, die die hypoxische Modulation der Reaktion auf Überdehnung vermitteln (mTOR, das mammalian Target of Rapamycin, ist eine Kinase, die durch Modulation von zentralen Signaltransduktionswegen Überleben, Wachstum, Proliferation und Motilität von Zellen reguliert) und 2. in vivo die Effektivität der Therapie der Blasendekompensation mit einem mTOR & EGFR Inhibitor nach Blasenauslassobstruktion zu untersuchen (Der EGFR (Epidermal-Growth-Factor-Receptor) ist eine transmembranäre Rezeptor-Tyrosin-Kinase, die als Rezeptor für Wachstumsfaktoren den Akt-Signalweg und damit indirekt mTOR aktiviert).

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Kanada
• Gastgeber: Professor Dr. Darius Bägli