Molecular mechanisms of distension and hypoxia induced damage of the bladder muscle during outlet obstruction, and options for pharmacologigal prevention and therapy by intervention on a molecular level
Pediatric and Adolescent Medicine
Final Report Abstract
Die zugrunde liegende Hypothese der durchgeführten Studien war die, dass der obstruktionsinduzierte Umbau der Detrusormuskulatur die Ursache der auch nach Entfernung der Obstruktion häufig persistierenden funktionellen Störungen in der Speicher- und der Entleerungsphase ist. Der mTOR-Inhibitor Rapamycin ist seit Jahren klinisch im Einsatz; u.a. ist er in „drug eluting stents“ enthalten und verhindert effektiv die erneute Hypertrophie kardialer Gefäßmuskulatur. Frühere in vitro Studien haben gezeigt, dass die Zug-induzierte Blasenmuskelzell-Hypertrophie durch Rapamycin reduziert werden kann. In einer in vivo Studie konnten wir dies im Rattenmodell bestätigen. Eine Woche nach Induktion einer moderaten Auslassobstruktion konnte täglich appliziertes Rapamycin im Rattenmodell die fortschreitende Blasenmuskelhypertrophie effektiv reduzieren, was sich auch in dem Erhalt funktioneller Aspekte der Blasenentleerung wiederspiegelte. Dieser Effekt wurde umso deutlicher, je länger die Behandlung durchgeführt wurde. In vitro Untersuchungen der Blasen konnten zeigen, dass dieser Effekt Rapamycin-induziert war und die Architektur der Blasenmuskulatur von der Behandlung profitierte. In einer zweiten Studie wurden untersucht, ob Rapamycin die Wiederherstellung der Blasenfunktion und die Reduktion der Muskelmasse unterstützen konnte. Hier konnten zwar nur ein moderater funktioneller Effekt gezeigt werden, der aber durchaus klinische Relevanz haben kann. Eine weitere Studie beschäftige sich mit dem Effekt von Zug/Druck auf die physikalischen Eigenschaften Isotropie und Anisotropie der Blasenmuskulatur. Es konnte an einem ex vivo-Modell gezeigt werden, dass die Blasenwand regional unterschiedlich auf Zug reagiert. Zukünftige Studien werden zeigen, ob diese regionalen Unterschiede Rückschlüsse auf funktionelle Aspekte zulassen und inwieweit eine Auslassobstruktion die Ausrichtung der Muskelfasern und die Isotropie/Anisotropie beeinflusst. Eine in vivo-Sonde, die die Übertragung dieser Untersuchungstechnik auf lebende Modelle zulässt, wird derzeit entwickelt.
