Molecular mechanisms of collybistin-dependent gephyrin clustering at inhibitory synapses

• Antragsteller: Dr. Theofilos Papadopoulos
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 203252528

Collybistin (Cb) ist ein hirnspezifischer Guanylnukleotid-Austauschfaktor, der mit Gephyrin interagiert, dem Hauptgerüstprotein an hemmenden Postsynapsen. Cb- und Gephyrin-Mutationen beim Menschen sind Ursache diverser neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen. Meine Arbeit beschäftigt sich mit den Mechanismen, die die Cb-vermittelte Verankerung von Gephyrin an GABAergen Postsynapsen regulieren, einem Schlüsselschritt bei der Bildung inhibitorischer Synapsen und neuronaler Netzwerke im Hippocampus. Das hier beantragte Projekt hat drei Hauptziele, die eng miteinander verbunden sind. (i) Unsere Arbeiten haben die Rho-GTPase TC10 als einen Schlüsselregulator der Gephyrincluster-Bildung und der Ausbildung inhibitorischer Synapsen identifiziert. Außerdem zeigen meine Vorarbeiten, dass TC10 an monophosphorylierte Phosphoinositide bindet, und dass TC10 als Spezifitätsregulator für die Bindung von Cb an bestimmte Phosphoinositide fungiert. Anknüpfend an diese Arbeiten sollen die Rollen von TC10 und Cb sowie der damit verbundenen Lipid-Signale bei der Regulation der Ausbildung inhibitorischer Synapsen detailiert untersucht werden. Zusätzlich, soll die Rolle von TC10 bei der Synaptogenese in vivo mit Hilfe von Knockout-Mäusen untersucht werden.(ii) GABAerge Interneuronen im Hippocampus spielen eine wesentliche Rolle bei der Bildung und Funktion neuronaler Netzwerke und deren Aktivität - u.a. bei Oszillationen, die an höheren Hirnfunktionen wie Gedächtnis, Aufmerksamkeit und Wahrnehmung beteiligt sind. Cb-Defizienz beim Menschen führt zu Epilepsie, Autismus, mentaler Retardierung, aggressivem Verhalten und Angst. Ob das Fehlen von Cb das postsynaptische Clustern von GABAA-Rezeptoren in verschiedenen Subtypen GABAerger Interneuronen beeinträchtigt wurde bisher nicht untersucht. Hier sollen die Konsequenzen der Cb-Deletion in hippocampalen GABAergen Interneuronen, insbesondere in PV-positiven Interneuronen, ausführlich untersucht werden. Diese Untersuchungen werden zum besseren Verständnis der psychiatrischen Phänotypen von Patienten mit Cb-Deletionen oder Cb-Mutationen beitragen. (iii) In einer kürzlich publizierten Kooperationsstudie haben wir einen zuvor unerforschten Guaninnukleotidaustauschfaktor, IQSEC3, als einen neuen Regulator der Gephyrin-abhängigen Bildung hemmender Synapsen identifiziert. Die Analyse von IQSEC3/Cb-Doppel-KO-Mäusen soll nun aufklären, ob die beiden Austauschfaktoren einander ergänzende oder redudante Rollen bei der Bildung GABAerger und/oder glyzinerger Postsynapsen haben.Insgesamt erwarten wir von den zur Förderung vorgeschlagenen Experimenten die Klärung der Schlüsselfrage, wie und in welchen bestimmten Arealen/neuronalen Subtypen Cb, TC10 und IQSEC3 zur Bildung von inhibitorischen Postsynapsen beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen