Stimulation von Regenerationsprozessen des Herzmuskels-Nutzung von Synergie-Effekten verschiedener Signalkaskaden und Beeinflussung epigenetischer Prozesse
Final Report Abstract
Herzmuskelzellen von Säugetieren verlieren kurz nach der Geburt ihre Teilungsfähigkeit, so dass der adulte Organismus nicht in der Lage ist, untergegangene Herzmuskelzellen (z.B. nach einem Herzinfarkt) zu ersetzen. Im Rahmen eines früheren Projektes war vom Antragsteller gezeigt worden, dass die gezielte Expression des Transkriptionsfaktors E2F2 bei Kardiomyozyten den Wiedereintritt in den Zellzyklus auszulösen vermag. Aufbauend auf diesen Ergebnissen, sollte jetzt das sich hieraus ergebende regenerative Potential im Herzinfarktmodell untersucht werden; hierfür sollten insbesondere transgene Mausstämme etabliert und analysiert werden. Des Weiteren wurde in einem vorherigen Projekt die Bedeutung von p53- und p73-anhängigen Signalkaskaden bei der Aufrechterhaltung der Zellzyklusblockade von Kardiomyozyten untersucht. Hierbei konnte gezeigt werden, dass eine trunkierte Form von p73 mit dominant-negativen Eigenschaften (p73DD) die Zellzyklusblockade von terminal differenzierten Kardiomyozyten aufzuheben vermag – allerdings fanden sich in diesen Experimenten Kardiomyozyten-Teilungen nur mit einer sehr geringen (wenngleich hochsignifikant gesteigerten) Häufigkeit. In der aktuellen Antragsperiode sollte die gleichzeitige Expression von E2F2 und p73DD im Hinblick auf mögliche synergistische Effekte untersucht werden, auch hierfür sollten transgene Mausmodelle etabliert und eingesetzt werden. In der ersten Projektphase wurden zunächst erfolgreich die erforderlichen Mausstämme zur transgenen Expression von E2F2 und p73DD generiert. In der Folge kam es jedoch zu einer schweren Infektion der Maus-Kolonien durch Parvoviren, es konnten lediglich die E2F2-exprimierenden Tiere mittels Embryonen-Transfer gerettet werden. Da zwischenzeitlich vorliegende Ergebnisse aus Experimenten mit dem synthetischen p53-Inhibitor Pifithrin-a die weitere Verfolgung der p73-Thematik nicht als aussichtsreich erschienen ließen, war vor dem Hintergrund der stark begrenzten Mittel eine nochmalige Generierung eines p73DD-exprimierenden Tiermodells nicht gerechtfertigt. Die im Antrag formulierten Experimente, die es zum Ziel hatten, durch eine Beeinflussung epigenetischer Regulationsmechanismen einen Einfluss auf die Zellzyklusaktivität von Kardiomyozyten zu nehmen, waren nicht erfolgreich. Aufgrund der unvorhersehbaren Schwierigkeiten durch die Infektion der transgenen Mausstämme wurde ein Großteil der geplanten Arbeiten des Projektes stark verzögert oder verhindert. Die Experimente zur Regenerationsfähigkeit der E2F2-transgenen Tiere wurden zwischenzeitlich überwiegend abgeschlossen, die abschliessende Auswertung steht jedoch noch aus.
Publications
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Inhibition of p53 after acute myocardial infarction: reduction of apoptosis is counteracted by disturbed scar formation and cardiac rupture. J Mol Cell Cardiol. 2011 Mar;50(3):471-8
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Ebelt H, Hillebrand I, Arlt S, Zhang Y, Kostin S, Neuhaus H, Müller-Werdan U, Schwarz E, Werdan K, Braun T
