Molekulare Analyse und pharmakologische Hemmung strahleninduzierbarer Metastasierungsprozesse
Final Report Abstract
Gegenstand des Projektes waren in vitro und in vivo Arbeiten zur Analyse des Einflusses von ionisierender Strahlung (IR) auf Prozesse die mit Extravasation und Metastasierung in Verbindung stehen. Aufgrund ungünstiger Umstände konnten mehrere ursprünglich geplante in vivo Analysen nicht durchgeführt werden. Statt dessen wurden jedoch eine Reihe zusätzlicher in vitro Analysen durchgeführt sowie ein neues in vivo Bestrahlungsmodell etabliert, welches die klinische Situation weitaus besser wiederspiegelt als die bisher durchgeführten Ganzkörperbestrahlungen (TBI). Die Ergebnisse unserer Analysen zeigten, dass TBI die Extravasation von im Blut zirkulierenden tumorigenen Zellen erhöht. Eine verstärkte Ausbildung von Lungenmetastasen nach i.v. Injektion tumorigener Zellen und anschließender TBI geht somit auf eine Stimulation von Extravasationsvorgängen zurück. Die sind vermutlich unabhängig von Zelladhäsionsfaktoren wie sLe(x), ICAM-1, Lamp-2 und CD44. Neben E-Selektin und anderen bisher unbekannten Zell-Zell-Adhäsionsmolekülen sind wahrscheinlich auch Änderungen in der vaskulären Permeabilität/Stabilität für TBI-stimulierbare Extravasationsvorgänge bedeutsam. Die beobachtete anti-metastatische Wirksamkeit von Statinen scheint auf einer komplexen Beeinflussung der basalen und IR- stimulierbaren Expression von Adhäsionsmolekülen sowie einer Hemmung der Motilität von Tumorzellen und einer Reduktion des Gefäßpermeabilität zu beruhen. Hierbei ist vermutlich eine Hemmung Rac1-regulierter Vorgänge durch Statine von besonderer Relevanz. Im Hinblick auf die Verwendung eines klinisch relevanteren Modellsystems sollte in künftigen Analysen anstatt der bisherigen einmaligen TBI eine lokale fraktionierte Lungenbestrahlung – bevorzugt selektiv nur einer Lungenflügels – durchgeführt werden. Die entsprechenden apparativen und methodischen Voraussetzungen hierzu konnten in der AG erfolgreich etabliert werden. Zudem wären zukünftig klinische Studien wünschenswert in denen die Frage nach einem möglichen günstigen Einfluss von Statinen auf die Häufigkeit und/oder das zeitliche Auftreten von Metastasen im Rahmen radioonkologischer Therapien gezielt addressiert wird.
