Diversizität und Plastizität in Skelett- und Herzmuskulatur durch NRTI-induzierte Atmungskettendysfunktion - Therapeutische Beeinflussbarkeit durch Uridin
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Projekt 1. Zidovudin induziert eine mitochondriale Myopathie mit Fasertypentransformation im Skelettmuskel: 1. Nach Langzeitbehandlung mit dem NRTl Zidovudin (AZT) konnten wir in Ratten eine mitochondriale Myopathie mit Zeichen mitochondrialer Schädigung, mtDNA-Depletion, und Atmungskettenschädigung nachweisen. 2. Bei den AZT-behandelten Tieren kam es im Rahmen der mitochondrialen Myopathie zu einer Muskelfasertypentransformation von langsamen oxidativen Typ I Fasern zu schnellen glykolytischen Typ II Fasern. 3. Begleitend zum Muskelfasertypenwechsel konnten metabolische Adaptionsvorgänge vom initial überwiegend oxidativen hin zum überwiegend glykolytischen Versorgungstyp beobachtet werden. 4. Entsprechend ist anzunehmen, dass Mitochondrien bzw. deren Funktion bei der oxidativen Energiegewinnung, eine Rolle bei der Fasertypentransformation im Skelettmuskel spielen. Projekt 2. Zidovudin induziert eine mitochondriale Toxizität im Fettgewebe von Ratten mit einer subkutanen Lipoatrophie und einer viszeralen Lipidakkumulation: 1. Nach Langzeitbehandlung mit dem NRTl Zidovudin (AZT) konnten wir in Ratten eine Lipodystrophie mit Zeichen mitochondrialer Schädigung, mtDNA-Depletion, „common" mtDNA-Deletion sowie einer Atmungskettenschädigung nachweisen. 2. Besonders war, dass die AZT-Behandlung neben der bekannten subkutanen Lipoatrophie auch zu einer viszeralen Lipidakkumulation führte, eine Veränderung die bisher nicht den NRTIs zugeordnet wurde. 3. Während im subkutanen Fettgewebe vor allem eine mtDNA-Depletion nachzuweisen war, fanden wir in viszeralen Adipozyten starke Zeichen von Mutagenität in Form der „common" Deletion. 4. Die AZT-induzierten Veränderungen in subkutanem und viszeralem Fettgewebe waren durch die begleitende Supplementation von Uridin partiell oder komplett reversibel, was zum einen als weiterer Hinweis auf den kompetitiven Wirkmechanismus des Thymidinanalogons Zidovudin zu werten ist, und zum anderen eine Therapieoption für die Lipodystrophie darstellt
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Muscie-fiber transdifferentiation in an experimental model of respiratory chain myopathy. Arthritis Res Ther. 2012 Oct 29;14(5):R233
Venhoff N, Lebrecht D, Pfeifer D, Venhoff AC, Bissé E, Kirschner J, Walker UA
(Siehe online unter https://doi.org/10.1186/ar4076)
