Blinded sample size reestimation in clinical trials with recurrent event data and time-dependent event rates
Final Report Abstract
Die Fallzahlplanung ist in der Durchführung klinischer Studien ein Hauptaspekt, da diese mit Kosten, Studiendauer und Machbarkeit der Studie impliziert ist. Die Fallzahlplanung unterliegt jedoch immer einiger Unsicherheit, da Annahmen zur Studie getroffen werden, die nicht zwingend zutreffend sind. Somit sind Verfahren zur Fallzahlanpassung, insbesondere der verblindeten Fallzahlanpassung, von sehr großem Interesse. Ziel des Projektes war es, Verfahren zur verblindeten Fallzahlanpassung für Studien mit wiederkehrenden Ereignissen als Endpunkt zu entwickeln und zu erweitern. Zu Beginn des Projektes wurde die in der Literatur beschriebene EM-Algorithmusbasierende Prozedur für normalverteilte Daten ausführlich analysiert, wobei gezeigt werden konnte, dass diese Prozedur eine sehr große Patientenzahl erfordert, um zu akzeptablen Ergebnissen zu kommen und daher für die praktische Anwendung nicht geeignet ist. Durch einen analytischen Vergleich der Prozeduren im Poisson-Modell konnte eine Regel zur Demonstration der Überlegenheit der ver- bzw. entblindeten Prozedur hergeleitet werden. Außerdem wurde ein Konzept zur Fallzahlanpassung in klinischen Studien mit zeitvariierenden Ereigniszähldaten als primärer Endpunkt entwickelt und im Kontext des Krankheitsbildes Multiple Sklerose untersucht. Das Verfahren zeigte einen hohen praktischen Nutzen hinsichtlich Fehlerkontrolle, Studienpower und Verwendung von implementierten Routinen in Standardsoftware. In einem weiteren Schritt wurden log-Normal und Gamma Poisson Mixture Verteilungen hinsichtlich der Fallzahlrekalkulation mit Zähldaten und einem Endpunkt verglichen. In Simulationen zeigten sich die bereits für die Gamma Poisson Mixture entwickelten Verfahren robust gegenüber einer log-Normal Poisson Mixture Verteilung. Zusätzlich zu den Verfahren für Ereigniszähldaten wurden Verfahren für longitudinale Zähldaten mit negativ binomial Marginalverteilungen entwickelt, wobei zur Modellierung das NB-INAR(1) Modell von McKenzie reparametrisiert und ergänzt wurde. Die Erweiterung um Trends innerhalb des NB-INAR(1) Modells führte zum Verlust der marginalen negativ binomial Eigenschaft und wurde daher nicht weiter verfolgt. Als Nebenergebnis wurde noch eine Methode entwickelt, um mit Hilfe des binomial thinning binomialverteilte Daten mit compound symmetry Abhängigkeitsstruktur zu erzeugen. Trends in den Raten wurden innerhalb des Gamma Frailty Modells von Fiocco et al. (2009) modelliert. Für dieses Modell wurden ebenfalls Verfahren zur Fallzahlkalkulation und Fallzahlrekalkulation entwickelt. Die beiden entwickelten Verfahren, unter Verwendung des NB-INAR(1) und des Gamma Frailty Modells, wurden anschließend miteinander in Simulationsstudien verglichen. Für Zähldaten mit stetiger Kovariable wurden Fallzahlformeln herausgearbeitet und in Simulationen mit verblindeter Fallzahlanpassung untersucht. Dabei zeigte sich, dass das Verfahren robust gegen eine initiale Fehlannahme an die Störgrößen ist. Abschließend wurde für Studien mit wiederkehrenden Ereignissen als primärer Endpunkt und einer festen Nachbeobachtungszeit jeweils ein Ansatz für Zähldaten mit und ohne Überdispersion entwickelt und in einer Simulationsstudie verglichen.
Publications
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(2013) Blinded and unblinded internal pilot study designs for clinical trials with count data. Biometrical Journal 55: 617-633
Schneider S, Schmidli H, Friede T
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(2013) Blinded sample size reestimation for recurrent event data with time trends. Statistics in Medicine 32: 5448–5457
Schneider S, Schmidli H, Friede T
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(2013) Robustness of methods for blinded sample size reestimation with overdispersed count data. Statistics in Medicine 32: 3623–3635
Schneider S, Schmidli H, Friede T
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(2014) Verblindete Fallzahlanpassung in klinischen Studien mit Ereigniszähldaten Reconstruction. Universität Mannheim
Schneider S
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(2015) Design and analysis of three-arm trials with negative binomially distributed endpoints. Statistics in Medicine 35: 505-521
Mütze T, Munk A, Friede T
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(2015) Explained variation for recurrent event data. Biometrical Journal 4: 571-591
Alotaibi R, Fiaccone R, Henderson R, Stare J
