Peptid-basierte Immunotherapie der Atherosklerose

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Martin Steinmetz
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 207595893

Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die häufigste Todesursache in den westlichen Industrienationen. Die zugrunde liegende Atherosklerose ist eine chronisch-inflammatorische Erkrankung, die durch Entzündungs- und immunologische Prozesse im Bereich der Gefäßwand charakterisiert ist. CD4 positive T-Zellen sind an der Aufrechterhaltung der Entzündungsreaktion über T-Helferzell Zytokine vom Typ 1 mitverantwortlich. Regulatorische T-Zellen (Treg) supprimieren die Entzündungsreaktion. Peptide des Apolipoprotein B100 (ApoB100) können möglicherweise bei niedrig dosierter Gabe das Immunsystem von ApoE-/- Mäusen dahingehend vorbereiten, Hypercholesterinämie zu tolerieren, anstelle mit chronischer Inflammation und Plaqueentwicklung zu reagieren. Ziel des Projektes ist die gezielte Stimulation von Treg mittels ApoB100 – Peptiden in ApoE-/- Mäusen zur Reduktion atherosklerotischer Läsionen. In allen Experimenten werden ApoE-/- mit cholesterinreicher Kost ernährt, um eine Atherosklerose zu induzieren. Zunächst wird eine Primärprophylaxe mit ApoB100-Gabe vor Beginn der cholesterinreichen Ernährung vorgenommen werden. Bewertet werden Plaqueentwicklung und –komposition, Einfluss auf CD4 positive T-Zellen und Treg, endotheliale Dysfunktion, qualitativ- und quantitativ-funktionelle Änderung der Th1-Antwort, Proliferation CD4 positiver T-Zellen, und Veränderungen der Treg-Subgruppen. Um die Implikation der Treg in mögliche Veränderung bei der Entwicklung von Atherosklerose zu extrapolieren, wird eine Subgruppe von ApoE-/- mit Knochenmark transplantiert, welches nur dysfunktionelle Treg enthält. In einem weiteren Versuchsaufbau wird versucht, eine bereits etablierte Atherosklerose sekundär-prophylaktisch zu behandeln. ApoE-/- werden cholesterinreich ernährt. Nach Auftreten von Atherosklerose wird die Diät abgesetzt und eine niedrig-dosierte ApoB100-Gabe begonnen. Die Stimulation von Treg wird durch pharmakologisch-verstärkte Antigen-Präsentation (CD28-Superagonist) verbessert.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Gastgeber: Professor Dr. Alain Tedgui