Covalently-binding GPCR ligands: synthesis and biological investigation
Final Report Abstract
Kovalent bindende GPCR Liganden sind als molekulare Werkzeuge von besonderem Interesse. Ihr Einsatz reicht von der Möglichkeit der Stabilisierung von Rezeptorkomplexen für hochauflösende kristallografische und mikroskopische Untersuchungen bis zur Nutzung für hocheffiziente Screening- Systeme. Aufgrund ihrer hohen Verweildauer am Target und der Möglichkeit einer regional begrenzten Wirkung nach lokaler Applikation sind sie auch als Leitstrukturen für zukünftige Arzneistoffe relevant. Im Rahmen dieses Projekts wurden spezifische kovalente Liganden designt und synthetisiert. Außerdem wurden die Zielmoleküle auf ihre Rezeptor-Ligand Bindung und Aktivierung untersucht und optimiert. Im Einzelnen wurden kovalente Partialagonisten und Antagonisten für den beta-Adrenozeptor entwickelt. Weiterhin konnten wir zeigen, dass die pharmazeutisch wichtigen Dopamin D2-Rezeptoren mithilfe kovalent bindender Haloperidol Derivate im inaktiven Zustand stabilisiert werden können. Kovalent bindende Adrenalinanaloge wurden im Rahmen von DNA Nanoswitch basierten Screening Methoden erfolgreich eingesetzt. Weiterhin wurde eine Methode zur Synthese Disulfid funktionalisierter Peptide mit kovalenter Rezeptorbindung etabliert und ein irreversibles Derivat des funktionell selektiven Muskarin M2 Rezeptorantagonisten PR15 generiert. Schließlich wurde das Konzept der kovalenten Rezeptorbindung auf GPCR Fluoreszenzliganden und Photoschalter erweitert.
Publications
- Potent haloperidol derivatives covalently binding to the dopamine D2 receptor. Bioorg. Med. Chem. 2017, 25, 5084-5094
T. Schwalbe, J. Kaindl, H. Hübner, P. Gmeiner
(See online at https://doi.org/10.1016/j.bmc.2017.06.034) - “Synthesis and Characterization of Bifunctional Ligands for β-Adrenergic and Dopamine D2 Receptors”, Dissertation, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, 2018
Tobias Schwalbe
- Conformational Complexity and Dynamics in a Muscarinic Receptor Revealed by NMR Spectroscopy. Mol. Cell 2019, 75, 53-65
J. Xu, Y. Hu, J. Kaindl, P. Risel, H. Hübner, S. Maeda, X. Niu, H. Li, P. Gmeiner, C. Jin, B. K. Kobilka
(See online at https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.04.028) - Development of covalent antagonists for beta1- and beta2-adrenergic receptors. Bioorg. Med. Chem. 2019, 27, 2959-2971
T. Schwalbe, H. Hübner, P. Gmeiner
(See online at https://doi.org/10.1016/j.bmc.2019.05.034) - “Design and Synthesis of Novel Ligands fort he M2 Muscarinic Acetylcholine Receptor”, Dissertation, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, 2020
Phillip David Risel
- Development of disulfide-functionalized peptides covalently binding G protein-coupled receptors. Bioorg. Med. Chem. 2022, 61, 116720
J. Einsiedel, M. F. Schmidt, H. Hübner, Peter Gmeiner
(See online at https://doi.org/10.1016/j.bmc.2022.116720) - “Synthesis and Characterization of Photoswitchable Covalent Ligands for the β2 -Adrenoceptor”, Dissertation, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, 2022
Steffen Feustel
