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Molekulare Kontrolle der Glattmuskeldifferenzierung in der Entwicklung des murinen Harnleiters

Fachliche Zuordnung Entwicklungsbiologie
Förderung Förderung von 2011 bis 2023
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 207786640
 
Erstellungsjahr 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Glatte Muskelzellen (GM) sind ein entscheidender Bestandteil der mesenchymalen Wand des Säugetierharnleiters, wo ihre kontraktile Aktivität für den effizienten Transport des Urins vom Nierenbecken zur Blase verantwortlich ist. Das Schicksal der GM wird allgemein durch die Aktivität des DNA-bindenden Proteins Serum Response Factor (SRF) und seines Co- Aktivators Myocardin (MYOCD) gesteuert. Wie die Myocd-Expression in den mesenchymalen Vorläufern der Ureterwand transkriptionell aktiviert wird, wie und ob SRF und MYOCD die Expression von (allen) GM-Strukturgenen beeinflussen und wie die GM- Differenzierung in den späten fetalen und postnatalen Stadien im Ureter abläuft, ist kaum bekannt. Unsere früheren Arbeiten haben gezeigt, dass während der Ureterentwicklung der Maus SHH- (und WNT-) Signale aus dem epithelialen Primordium für die Expression des Transkriptionsfaktors FOXF1 im angrenzenden Ureter-Mesenchym erforderlich sind. FOXF1 aktiviert und kooperiert mit BMP4-Signalen, um die Expression von Myocd und die GM-Differenzierung zu induzieren. Im Gegensatz dazu hält Retinsäure (RA) den Vorläuferzustand aufrecht und hemmt das GM-Programm. In unserem Projekt wollten wir die Regulierung und Funktion des SHH-FOXF1-BMP4-Moduls und der RA-Signalgebung bei der Myocd-Aktivierung im murinen Ureter weiter charakterisieren, aber auch den Einfluss zusätzlicher Signalwege (FGFR2, PDGFRA) und Transkriptionsfaktor-Aktivitäten (GATA2, GATA6, RBPJ, SRF) in diesem Programm, bei der späteren GM-Differenzierung und bei der Divergenz von GM und Lamina propria-Fibrozyten bestimmen. Die phänotypische Analyse von konditionellen Mausmutanten ergab, dass Gata2, Gata6, das Notch-Vermittlergen Rbpj und Pdgfra in den mesenchymalen Vorläuferzellen für die rechtzeitige Expression von Myocd erforderlich sind, während Fgfr2 im epithelialen Primordium wirkt. GATA2 wirkt als Rückkopplungsinhibitor der RA-Signalgebung. GATA6 ist ein Ziel von BMP4-Signalen, das mit FOXF1 zusammenarbeitet. PDGFRA hemmt ebenfalls das RA-Signaling, während FGFR2 die Shh-Expression im Ureterepithel verstärkt. Das epitheliale FGFR2-Signaling wird durch mesenchymales FGFR2 reduziert, höchstwahrscheinlich durch Begrenzung der Verfügbarkeit von FGF-Liganden. Der Verlust von mesenchymalem Srf beeinträchtigt nicht die Myocd-Expression, verhindert aber die Expression von frühen und späten GM-spezifischen Genen. Der Verlust all dieser neu charakterisierten Faktoren führt zu einer Hydroureterbildung bei der Geburt. Mit Ausnahme des konditionalen Verlusts von Pdgfra, welcher zu einer distalen Ureterstenose führt, ist eine verminderte Peristaltik aufgrund einer gestörten GM-Differenzierung ursächlich. Die Erstellung von Transkriptionsprofilen von GM in der späten fetalen Entwicklung hat eine Reihe von spezifischen Genen charakterisiert, die erst um die Geburt aktiviert werden. Die Expression dieser Gene ist in Harnleitern reduziert, denen Rbpj im mesenchymalen Mantel fehlt. Dies deutet auf eine Abhängigkeit von (spätem) Notch-Signaling. Weitere Arbeiten haben gezeigt, dass die Lamina propria in späten fetalen Stadien entsteht und sich durch Matrixablagerung und Fibrozytenproliferation postnatal ausdehnt. SHH- und WNT-Signale steuern die postnatale Proliferation und Differenzierung von Lamina-Fibrozyten. Das Fehlen von BMP4-Signalen ist der Grund für die Diversifizierung der Zelllinien von LP-Fibrozyten und GM. Insgesamt bieten unsere Daten neue Einblicke in die komplexe Kontrolle der Myocd- Expression und GM-Differenzierung im murinen Ureter. Sie werfen ein Licht auf die Bildung von Hydroureter aufgrund einer funktionellen Insuffizienz der mesenchymalen Wand und sind daher für die Ätiologie menschlicher kongenitaler Ureteranomalien relevant.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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