Die Rolle des Id3 Proteins als transkriptioneller Regulator der neuronalen Differenzierung in ZNS Verletzungen oder Krankheiten

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Schachtrup, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 208413883

Die neuronale Regeneration im zentralen Nervensystem (ZNS) findet nach Hirnverletzungen oder in neuronalen Krankheiten nur unzureichend statt. Adulte neurale Stammzellen (aNSZ) der subventrikulären Zone (SVZ) besitzen die Fähigkeit zu Neuronen zu differenzieren, allerdings ist die Neurogenese nach Krankheiten des ZNS unvollständig. Die Funktion der aNSZ wird sowohl von der extrazellulären Nischenumgebung, als auch vom intrinsischen Transkriptionsfaktornetzwerk kontrolliert. Krankheiten des ZNS verändern die extrazelluläre Umgebung der aNSZ, es ist allerdings bisher nicht verstanden wie diese veränderte Zellumgebung die transkriptionelle Regulation der Differenzierung von aNSZ zu Neuronen und Astrozyten reguliert. Die Expression von Inhibitor of DNA binding (Id)-Proteinen wird durch Wachstumsfaktoren und Zytokinen reguliert, deren Expression in Krankheiten des ZNS mit Öffnung der Blut-Hirn-Schranke (BHS) erhöht ist. Id-Proteine sind Schüsselregulatoren der neuronalen Differenzierung während der Embryogenese. Wir vermuten, dass Id3 die Differenzierung von aNSZ zu Neuronen und Astrozyten nach Hirntrauma und neurologischen Krankheiten steuert. Während der ersten Förderdauer konnten wir zeigen, dass Id3 das Zellschicksal von aNSZ in vivo und in vitro reguliert. Id3 wird von aNSZ in der SVZ exprimiert und seine Expression wird in einem Mausmodel für Hirntrauma und in aNSZ Kulturen in vitro durch Mitglieder der TGF-beta Superfamilie reguliert. Bisher konnten wir zeigen, dass Id3 für die BMP-induzierte Astrogenese in vitro notwendig ist und die Id3 Defizienz die Migration und Differenzierung von aNSZ in vivo beeinflußt. Mittels Immunopräzipitation und Massenspektrometrie konnten wir den Klasse I basic helix-loop-helix Transkriptionsfaktor E47 als Interaktionspartner von Id3 in aNSZ identifizieren. Genexpressionsanalysen von BMP-stimulierten Id3-/- aNSZ und BMP-stimulierten Wildtyp aNSZ identifizierten differentiell regulierte Gene, welche potenziell durch E47 reguliert werden und möglicherweise eine wichtige Rolle in der Differenzierung von aNSZ zu Neuronen und Astrozyten spielen. Erste Versuche, die Funktion von Id3 in der inflammatorischen Demyelinisierung zu untersuchen, zeigen für Id3-/- Mäuse eine niedrigere klinische Bewertung in der Experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis. Basierend auf diesen Ergebnissen beabsichtigen wir den therapeutischen Effekt von Id3 in aNSZ in der inflammatorischen Demyelinisierung zu untersuchen und die Rolle von neuen E47 Zielgenen in der Steuerung des Zellschicksals von aNSZ in Krankheiten des ZNS zu identifizieren. Diese Untersuchungen werden zur weiteren Charakterisierung der Rolle von Id3 als ein wichtiges Bindeglied zwischen extrazellulären Signalen und der transkriptionellen Kontrolle des Zellschicksals der aNSZ in neurologischen Krankheiten führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen