Characterization of Gli3 function during development of the corpus callosum: a model for the pathogenesis of ACS and GCPS Syndrome
Final Report Abstract
Mentale Retardation (MR) ist eine häufig auftretende Form der kognitiven Behinderung, die 1-3% der Bevölkerung betrifft und deren medizinisches Verständnis durch eine außergewöhnliche Heterogenität erschwert wird. Acrocallosales Syndrom (ACS) stellt eine spezielle Form der MR dar, die durch den Verlust des Corpus callosums gekennzeichnet ist, dem hauptsächlichen Fasertrakt zwischen den beiden kortikalen Hemisphären. Diese Erkrankung kann durch Mutationen im GLI3 Gen verursacht werden, das für einen Zinkfinger-Transkriptionsfaktor des Sonic hedgehog Signalweges kodiert. Im Rahmen dieses Forschungsvorhabens haben wir die Gli3 mutante Maus Polydaktylie Nagoja (Pdn) als Modellsystem benutzt, um die Mechanismen aufzuklären, die zur Agenese des Corpus callosums in ACS Patienten fuehren. Zunaechst wiesen wir mit DiI Tracer Experimenten und mit Neurofilamentfaerbungen nach, dass der Corpus callosum in Pdn/Pdn Embryonen fehlt. Unsere weiteren Analysen zeigten mehrere zellulaere Defekte auf, die fuer das Fehlen des Corpus callosum verantwortlich sein koennen. In Pdn Mutanten werden Gliazellen ektopisch gebildet, und die Organisation von Neuronen des „callosal sling“ ist veraendert. Beide Zelltypen sind fuer die normale Lenkung callosaler Axone notwending. Dagegen ist die Ausbildung kortikaler Laminae nicht betroffen. Zur Zeit untersuchen wir, welche dieser Veraenderungen primaer fuer die Agenese des Corpus callosum verantwortlich ist. Zu diesem Zweck benutzen wir eine Gli3 konditionale Mausmutante. Unsere DiI Tracer Experimente hatten ausserdem Fehler im thalamocortikalen Trakt ergeben, der sensorische Information vom Thalamus in den Kortex weiterleitet. Die Untersuchung der Ursachen dieses Defektes zeigte, dass diese durch eine veraenderte Musterbildung im ventralen Telenzephalon hervorgerufen wird, durch das die thalamokortikalen Axone wachsen muessen. Durch eine erhoehte Sonic hedgehog Signaltransduktion verschiebt sich die Grenze zwischen dorsalem und ventralem Telenzephalon, die laterale ganglionische Eminenz produziert weniger Neuronen und die Mantelzone der medialen ganglionischen Eminenz ist disorganisiert. Transplantationsexperimente zeigten ausserdem, dass das ventrale Telenzephalon seine Faehigkeit verloren hat, thalamokortikale Axone zu leiten. Zwar sind fehlerhafte thalamokortikale Trakte bei ACS Patienten bisher nicht beschrieben worden, unsere Analysen der Pdn Mausmutante legen aber solche Defekte auch bei diesen Patienten nahe.
Publications
- (2008). Lamination of the cerebral cortex is disturbed in Gli3 mutant mice. Dev Biol 318, 203-14
Friedrichs, M., Larralde, O., Skutella, T. and Theil, T.
