Mechanisms of host adaptation and immune evasion of Neisseria meningitidis: the role of biofilms and blebs
Final Report Abstract
Meningokokken sind Bakterien, die beim Menschen als Besiedler des Rachens weit verbreitet sind. In seltenen Fällen führen sie insbesondere bei kleinen Kindern zu schweren Erkrankungen, indem sie vom Nasen-Rachen-Raum in die Blutbahn und ggf. in das Hirnwasser übertreten und sich dort nahezu hemmungslos vermehren. Die beängstigende Schnelligkeit der Krankheitsentwicklung ist einzigartig und der Grund für das Interesse der Öffentlichen Gesundheitsdienste an einer effektiven Kontrolle. Die zentrale Frage des Forschungsvorhabens war, wie Meningokokken wesentliche Mechanismen der Immunabwehr umgehen können. Im Fokus des Projektes stand als Zielzelle der neutrophile Granulozyt, eine weiße Blutzelle, die für die Erstabwehr verantwortlich ist und Bakterien durch Fressverhalten, Freisetzung giftiger Substanzen und durch das Ausspannen Bakterien-inaktivierender Netze kontrolliert. Diese Netze (engl. Abk. NETs) werden durch Freisetzung von DNA gebildet. Bisher war nicht bekannt, wie Meningokokken die Wirkung der NETs umgehen können, obwohl sie selbst, wie die Arbeiten zeigten, die Abwehrzellen zur NET-Bildung anregen. Das Vorhaben konnte drei Wege aufzeigen. Meningokokken führen eine chemische Modifikation der sie umgebenden Schicht aus Lipopolysaccharid durch. Diese subtile Veränderung macht sie gegen eine giftige Komponente der Netze immun. Zweitens bilden sie Eiweiße aus, die ihnen helfen, trotz des äußerst zinkarmen Mikromilieus in den NETs Zink aufzunehmen. Schließlich schnüren die Bakterien bei der schweren Infektion kontinuierlich Teile der sie umgebenden Membran als Vesikel ab. Diese Vesikel lagern sich als blinde Passagiere auf den NETs ab und verringern so den direkten Kontakt der lebenden Bakterien mit den NETs. Es muss nun geklärt werden, in welchem Umfang und wo im Körper diese Mechanismen zum Tragen kommen. Die Kenntnis der bakteriellen Schutzmechanismen vor Granulozyten–NETs könnte ein Schlüssel zu ergänzenden Behandlungsstrategien bieten, da trotz des Vorhandenseins potenter Antibiotika immer noch 10% der Kinder sterben und ein erheblicher Anteil schwere Folgeerkrankungen erleidet. Die von Meningokokken abgeschnürten Vesikel greifen Granulozyten noch an einem weiteren Punkt an, wie noch nicht publizierte Ergebnisse des Projektes zeigten. Die Membranvesikel fusionieren mit den Membranen der Abwehrzellen und laden dort ihre Fracht ab, die ein Toxin enthält, das die Granulozyten in mehreren Funktionen lähmt. Diese Erkenntnisse belegen erneut die Bedeutung der Vesikel im Infektionsprozess. Strategien müssen entwickelt werden, um bei der akuten Infektion die Belastung des Körpers mit Vesikeln zu reduzieren.
Publications
- In vitro resistance mechanisms of Neisseria meningitidis against neutrophil extracellular traps. Mol Microbiol. 2013 Aug;89(3):433-49
Lappann M, Danhof S, Guenther F, Olivares-Florez S, Mordhorst IL, Vogel U
(See online at https://doi.org/10.1111/mmi.12288)
