LKB1 - linking the regulation of cell polarity to cell proliferation control in physiological state and cancer
Final Report Abstract
In dem geförderten Projekt haben wir die Lokalisation und Aktivierung der Kinase LKB1 untersucht. Diese Kinase ist insofern von großer Bedeutung, weil sie als Tumorsuppressor angesehen wird, viele Signalwege moduliert und weil deren Expression in fast allen Krebserkrankungen vermindert ist. Wir konnten in unserer Studie zeigen, dass LKB1 über eine direkte Bindung an Phospholipide an die Membran rekrutiert wird und dass diese Rekrutierung wichtig für die Kinaseaktivität und Funktion von LKB1 im Modellorganismus Drosophila und bei der Tumorsuppression in kultivierten Säugetierzellen ist. Zudem konnten wir an Proben von Tumoren (malignes Melanom, Hautkrebs) nachweisen, dass die Phospholipid-abhängige Aktivierung von LKB1 sehr wahrscheinlich eine wichtige Rolle in der Pathogenese dieser Erkrankung spielt. Unsere Erkenntnisse sind wichtig für das grundlegende Verständnis der Funktion und Kontrolle dieses wichtigen Proteins und könnten den Ausgangspunkt für seine pharmakologische Manipulation bilden. Im Gegensatz dazu haben wir überraschend herausgefunden, dass in Tumoren der Speicheldrüsen die Expression von LKB1 nicht verändert ist und dieses Protein hier wohl keine wichtige Rolle spielt. Schlussendlich wollten wir neue Substrate für LKB1 analysieren, konnten aber mittels Phosphopeptid-Massenspektrometrie nicht die genauen Aminosäuren der ursprünglich anvisierten Kandidaten ermitteln. Da für LKB1 bisher kein allgemeines Phosphorylierungs-Motiv bekannt ist, haben wir dann ein kleineres Protein, das Histon 2B, durch die Analyse kleinerer Proteinfragmente und Mutagenesen von Kandidaten-Aminosäuren untersucht. Hier konnten wir eine Phosphorylierung durch LKB1 in vitro und in vivo nachweisen und bereits eine erste Funktion bei der Replikation für diese Phosphorylierung aufzeigen.
Publications
- (2017): Membrane-binding and activation of LKB1 by phosphatidic acid is essential for development and tumour suppression. In: Nat Commun 8 (1) 15747
Dogliotti, Giada; Kullmann, Lars; Dhumale, Pratibha; Thiele, Christian; Panichkina, Olga; Mendl, Gudrun; Houben, Roland; Haferkamp, Sebastian; Püschel, Andreas W.; Krahn, Michael P.
(See online at https://doi.org/10.1038/ncomms15747) - (2016) LKB1 does not contribute to salivary gland tumorigenesis. Cell Oncol, 39(4):389-96
Cidlinsky, N., Dogliotti, G., Pukrop, T., Jung, R., Weber, F. and Krahn, M.P.
(See online at https://doi.org/10.1038/s41388-018-0145-z)
