Die intrinisch unstrukturierte N-terminale Domäne des zellulären Prion-Poteins als Integrator von neuroprotektiven und und neurotoxischen Signalwegen
Zellbiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Eine Interaktion des zellulären Prion-Protein (PrPC) mit pathogenen Proteinkonformeren, wie z.B. PrPSc, Aβ und a-Synuclein, kann zur Aktivierung neurotoxischer Signalwege führen, ohne das es dabei zur Bildung infektiöser Prionen kommt. Diese Aktivität ist eng verbunden mit einer neuroprotektiven Funktion von PrPC, da beide Signalwege abhängig sind von der unstrukturierten N-terminalen Domäne von PrP (N-PrP). Um neue Einblicke in zugrunde liegende Mechanismen zu erlangen, wollen wir in dem geplanten Forschungsvorhaben neue Liganden identifizieren, die mit N-PrP interagieren und analysieren, wie pathogene Bindungspartner PrPC für neurotoxische Signalwege zweckentfremdet. Darüber hinaus werden wir die Rolle der proteolytische Prozessierung von PrPC bei der Regulation der Aktivität untersuchen und das Interaktom von PrPC unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen im zellulären Kontext analysieren. Abschliessend werden wir die Koevolution der N-terminalen Domäne und neuroprotektiven und neurotoxischen Signalaktivität von PrPC in Tetrapoden untersuchen. Die Versuchsansätze enthalten in vitro Analysen, Säugetier-Zellkultur-Modelle, einschließlich primärer Neurone und Mausmodelle neurodegenerativer Erkrankungen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Biological Functions of the Intrinsically Disordered N-Terminal Domain of the Prion Protein: A Possible Role of Liquid–Liquid Phase Separation. Biomolecules, 11(8), 1201.
Polido, Stella A.; Kamps, Janine & Tatzelt, Jörg
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Ligands binding to the prion protein induce its proteolytic release with therapeutic potential in neurodegenerative proteinopathies. Science Advances, 7(48).
Linsenmeier, Luise; Mohammadi, Behnam; Shafiq, Mohsin; Frontzek, Karl; Bär, Julia; Shrivastava, Amulya N.; Damme, Markus; Song, Feizhi; Schwarz, Alexander; Da Vela, Stefano; Massignan, Tania; Jung, Sebastian; Correia, Angela; Schmitz, Matthias; Puig, Berta; Hornemann, Simone; Zerr, Inga; Tatzelt, Jörg; Biasini, Emiliano ... & Glatzel, Markus
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Remodeling of the Fibrillation Pathway of α‐Synuclein by Interaction with Antimicrobial Peptide LL‐III. Chemistry – A European Journal, 27(46), 11845-11851.
Oliva, Rosario; Mukherjee, Sanjib K.; Ostermeier, Lena; Pazurek, Lilli A.; Kriegler, Simon; Bader, Verian; Prumbaum, Daniel; Raunser, Stefan; Winklhofer, Konstanze F.; Tatzelt, Jörg & Winter, Roland
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The N-terminal domain of the prion protein is required and sufficient for liquid–liquid phase separation: A crucial role of the Aβ-binding domain. Journal of Biological Chemistry, 297(1), 100860.
Kamps, Janine; Lin, Yu-Hsuan; Oliva, Rosario; Bader, Verian; Winter, Roland; Winklhofer, Konstanze F. & Tatzelt, Jörg
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Hydration makes a difference! How to tune protein complexes between liquid–liquid and liquid–solid phase separation. Physical Chemistry Chemical Physics, 25(41), 28063-28069.
Ramos, Sashary; Kamps, Janine; Pezzotti, Simone; Winklhofer, Konstanze F.; Tatzelt, Jörg & Havenith, Martina
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Cleavage site-directed antibodies reveal the prion protein in humans is shed by ADAM10 at Y226 and associates with misfolded protein deposits in neurodegenerative diseases. Acta Neuropathologica, 148(1).
Song, Feizhi; Kovac, Valerija; Mohammadi, Behnam; Littau, Jessica L.; Scharfenberg, Franka; Matamoros, Angles Andreu; Vanni, Ilaria; Shafiq, Mohsin; Orge, Leonor; Galliciotti, Giovanna; Djakkani, Salma; Linsenmeier, Luise; Černilec, Maja; Hartman, Katrina; Jung, Sebastian; Tatzelt, Jörg; Neumann, Julia E.; Damme, Markus; Tschirner, Sarah K. ... & Altmeppen, Hermann C.
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Liquid–liquid phase separation of the prion protein is regulated by the octarepeat domain independently of histidines and copper. Journal of Biological Chemistry, 300(6), 107310.
Kamps, Janine; Bader, Verian; Winklhofer, Konstanze F. & Tatzelt, Jörg
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Regulated Proteolysis Induces Aberrant Phase Transition of Biomolecular Condensates into Aggregates: A Protective Role for the Chaperone Clusterin. Journal of Molecular Biology, 436(23), 168839.
Kamps, Janine; Yuste-Checa, Patricia; Mamashli, Fatemeh; Schmitz, Matthias; Herrera, Maria Georgina; da Silva, Correia Susana Margarida; Gogte, Kalpshree; Bader, Verian; Zerr, Inga; Hartl, F. Ulrich; Bracher, Andreas; Winklhofer, Konstanze F. & Tatzelt, Jörg
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Topological confinement by a membrane anchor suppresses phase separation into protein aggregates: Implications for prion diseases. Proceedings of the National Academy of Sciences, 122(1).
Gogte, Kalpshree; Mamashli, Fatemeh; Herrera, Maria Georgina; Kriegler, Simon; Bader, Verian; Kamps, Janine; Grover, Prerna; Winter, Roland; Winklhofer, Konstanze F. & Tatzelt, Jörg
