Die Rolle des sympathischen Nervensystems und der nerve repellent factors bei der Pathogenese der Endometriose - Charakterisierung sympathischer Nervenfasern sowie von nerve repellent factors in humanen Endometrioseläsionen sowie in Douglasflüssigkeit in vitro -
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das weitverbreitete Phänomen einer sympathischen Hypoinnervation in chronisch-entzündlichen Erkrankungen, welches auch in der peritonealen Endometriose nachgewiesen wurde, konnte in dieser Studie bestätigt werden. Dabei zeigt sich nicht nur direkt in den Endometrioseläsionen eine verminderte Anzahl dieser anti-inflammatorischen Nervenfasern, sondern auch im nicht betroffenen Gewebe von Frauen mit Endometriose. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass die gesamte Peritonealhöhle bei Patientinnen mit peritonealen Endometrioseläsionen betroffen ist. Unsere Analysen zeigten eine erhöhte Expression von Sema 3C und Sema 3F im peritonealen endometriotischen Gewebe. Zusätzlich konnte in der peritonealen Flüssigkeit eine erhöhte Expression von Sema 3C und dem zugehörigen Rezeptor Nrp 2 identifiziert werden. Besonders hervorzuheben ist, dass die spezifische Sema-Rezeptoren, die eine wichtige Rolle im Prozess der Modulation sympathischer Nervenfasern spielen, nur auf Endometriose-assoziierten Nervenfasern exprimiert wurden. In Geweben von nicht Endometriosepatientinnen wurden sie hingegen nicht exprimiert. Die Expressionsanalysen von pro- und anti-inflammatorischen Faktoren im Serum ergaben keine signifikanten Veränderungen, was darauf hindeutet, dass die Endometriose überwiegend zu lokalen inflammatorischen Veränderungen führt. Interessanterweise wurden Semas und Nrp 2 in inflammatorischen Zellen wie Makrophagen und aktivierten Fibroblasten gefunden. Daher liegt es nahe, dass die Sema Regulation durch Endometriose-assoziierte Immunprozesse beeinflusst wird und schlussendlich die Neuroimmunmodulation der Nervenfasern ein wichtiger Schlüsselfaktor in der Pathogenese der Endometriose darstellt. Die Peritonealflüssigkeit von Patientinnen mit Endometriose zeigt ähnliche Eigenschaften wie die Semas selbst und führt im in vitro Versuch zu einer Abstoßung bzw. Schädigung sympathischer Nervenfasern. Die Effekte der endometriotischen Peritonealflüssigkeit auf sympathische Nervenfasern konnte teilweise durch Sema-Antikörper inhibiert werden. Dies suggeriert, dass es weitere Nerven abstoßende Faktoren in der Peritonealflüssigkeit bei der Endometriose geben muss, welche diesen Prozess beeinflussen. Die Expression von Semas und Nrp 2 in Fibroblasten konnte in in vitro Versuchen durch Endometriose-assoziierte Faktoren wie Östrogen und TGF reguliert werden. Wesentlich bedeutender war allerdings die Erkenntnis, dass die Peritonealflüssigkeit von erkrankten Frauen ebenfalls eine regulierende Wirkung zeigte, während die Peritonealflüssigkeit von gesunden Frauen keinen Effekt hatte. Dies zeigt deutlich die unterschiedlichen Eigenschaften der Peritonealflüssgkeiten von Frauen mit Endometriose und gesunden Frauen. Außerdem weisen diese Ergebnisse auf eine entscheidende Rolle der Peritonealflüssigkeit bei der Regulierung der Sema-Expression während einer Endometrioseerkrankung hin. Insgesamt zeigt die Studie, dass die Abstoßung von sympathischen Nervenfasern im Peritoneum von Frauen mit Endometriose durch neuroimmunmodulatorische Mechanismen des Sema Signalweges möglich wäre. Dementsprechend würde dies zu einer Reduktion der anti-inflammatorischen sympatischen Nervenfasern und somit den Weg für den chronischen Inflammationsprozess begünstigen. Weiterführende Untersuchungen könnten hier neue Wege der gezielten anti-inflammatorischen Therapie aufzeigen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2012) Die Rolle von nerve repellent factors in humanen Endometrioseläsionen. Deutscher Schmerzkongress
C. Arellano Estrada, ML. Barcena de Arellano, A. Schneider, S. Mechsner
- (2012) Effects of nerve repellent factors in the endometriosis disease. 14th World congress on pain
C. Arellano Estrada, ML. Barcena de Arellano, A. Schneider, S. Mechsner
- (2013) Die entscheidende Rolle der Semaphorine in der Schmerzgenese der Endometriose. Deutscher Schmerzkongress. P11.16
C. Arellano Estrada, A. Schneider, ML. Barcena de Arellano, Sylvia Mechsner
- (2013) Nerve repellent factors affect the inflammatory condition of endometriosis. 2nd European congress on endometriosis
C. Arellano Estrada, A. Schneider, ML. Barcena de Arellano, Sylvia Mechsner
- (2013) Semaphorine modulieren die Rückentwicklung der sympathischen Innervation in der Endometriose. 10. Endometriose Kongress deutschsprachiger Länder
C. Arellano Estrada, A. Schneider, ML. Barcena de Arellano, Sylvia Mechsner
- (2014) Alteration of semaphorins and anti-inflammatory factors affect the chronic inflammation in endometriosis. 15th World congress on pain. PF092
C. Arellano Estrada, S. Pommer, S. Frangini, V. Chiantera, S. Mechsner
- (2015) Die Expression von Semaphorinen in Fibroblasten wird durch Endometriose assoziierte Faktoren reguliert. 11. Endometriosekongress Deutschsprachiger Länder
C. Arellano Estrada, P. Neuling, N. Albrecht, V. Chiantera, S. Mechsner
- Reduced sympathetic innervation in endometriosis is associated to semaphorin 3C and 3F expression. Molecular Neurobiology, September 2017, Volume 54, Issue 7, pp 5131–5141
C. Scheerer, S. Frangini, V. Chiantera, S. Mechsner
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s12035-016-0058-1)
