Operational transplant acceptance induced by mesenchymal stem cells - beyond early effects of donor antigen
Final Report Abstract
Die lebenslange Immunsuppression, in Folge einer Organtransplantation, wird von zahlreichen akuten und mittelfristigen Nebenwirkungen begleitet, die nicht vollkommen vermieden werden können. Der zelltherapeutische Ansatz der MSC-Therapie kann in diesem Rahmen unter definierten Umständen tolerogene Effekte haben. Im vorliegenden Antrag sollte der immunologische Mechanismus hinter dem MSC-Toleranzeffekt im Tiermodell weiter aufgeklärt werden. Durch den Wechsel des Antragstellers von Regensburg nach Stuttgart konnte das Projekt nicht wie geplant umgesetzt werden. In zwei verschiedenen Tiermodellen wurden die Effekte klassischer MSC und hitzeinaktivierter MSC untersucht und es konnte so dargestellt werden, welche immunologischen Eigenschaften auf lebende MSC zurückzuführen sind und welche durch Gewebeeigenschaften transportiert werden, die auch in hitzeinaktivierten MSC vorhanden sind. Während in allogenen Herztransplantaten hitzeinaktivierte MSC das Überleben nicht wesentlich verlängern und scheinbar nur lebende MSC immunologisch aktiv sind, konnte im Sepsismodell gezeigt werden, dass hitzeinaktivierte MSC das Überleben der Tiere deutlich verlängern, während lebende MSC hier nicht wesentlich wirksam sind. Daraus folgt, dass die MSC-bedingte Immunmodulation im Sepsismodell von der passiven Stimulation von MSC durch Gewebszellen (Monozyten) abhängt, wobei vollfunktionstüchtige MSC für die Inhibierung der T-Zell-Antwort im Herztransplantationsmodell notwendig sind. Obgleich das ursprünglich intendierte Tiermodell zur Untersuchung der immunologischen Mechanismen hinter dem durch MSC bedingten Toleranzeffekt nicht erreicht werden konnte, wurde dennoch ein wesentlicher Beitrag zur ursprünglichen Fragestellung erreicht. Mit dem Wechsel des Antragstellers war eine Verlagerung des Forschungsschwerpunkts unumgänglich, da das Forschungsumfeld in Stuttgart keinerlei Anbindung an eine klinische oder wissenschaftliche Transplantationseinheit bot. Der Schwerpunkt der neu gegründeten Arbeitsgruppe liegt nun auf der Untersuchung (peritoneal) metastasierter kolorektaler Karzinome (CRC), deren Entstehungsmechanismus nach wie vor unzureichend aufgeklärt ist und für die nur ein limitiertes Spektrum an palliativen Behandlungsmöglichkeiten existiert. Hierfür wurden verschiedene humane 3D-Modelle für primäre und peritoneal metastasierte CRC etabliert, die Grundlage für die Erforschung verschiedenster zukünftiger Fragestellungen sind. In einem humanen, peritonealen ex vivo Co-Kulturmodell wurden die molekularen Mechanismen untersucht, die bei der Entstehung der Peritonealkarzinose eine Rolle spielen. Die dabei identifizierten Matrix-Metalloproteinasen konnten gezielt inhibiert werden und das Anhaften von Tumorzellen auf peritonealem Gewebe erfolgreich reduzieren und stellen daher ein mögliches Target zur vorbeugenden Behandlung der PC dar. Der Einsatz des Modells in einem Kooperationsprojekt mit dem Virotherapiezentrum Tübingen, wo der Einsatz onkolytischer Viren zur Behandlung der PC im Modell untersucht wird sowie die eigenen Arbeiten zur Entstehung und Therapie der PC sollen in den nächsten Jahren weitergeführt und intensiviert werden.
Publications
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(See online at https://doi.org/10.1371/journal.pone.0244513)
