Of mice and men: mechanistic studies on developmental neurotoxicity of Polybrominated Diphenyl Ethers (PBDEs) in 3D in vitro models

• Applicant: Professorin Dr. Ellen Fritsche
• Subject Area: Public Health, Healthcare Research, Social and Occupational Medicine
• Term: from 2012 to 2015
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 213963201

Polybromierte Diphenylether (PBDE) führen zu Gehirnentwicklungsstörungen des Nagers und möglicherweise auch des Menschen. Die molekularen Mechanismen, welche der Entwicklungsneurotoxizität zu Grunde liegen, sind bisher weitgehend unbekannt. In den letzten Jahren haben wir entdeckt, dass PBDE die Migration von humanen neuralen Progenitorzellen (hNPCs) sowie deren Differenzierung zu Neuronen und Oligodendrozyten in einem dreidimensionalen (3D) in vitro Modell hemmen. Der „lowest observed adverse effect level“ (LOAEL) für die humane Neurogenese lag dabei bei 0,1 μM. Im Gegensatz dazu beeinträchtigen PBDE die Migration und Neurogenese muriner NPC nicht, lediglich die Oligodendrogenese ist in den mNPC gestört (LOAEL 10 μM). Diese PBDE-Effekte beruhen auf endokriner Disruption des zellulären Schilddrüsenhormon (TH) Signalwegs. Zudem fanden wir, dass hsa-mir-125b, eine in die Neurogenese involvierte miRNS, durch BDE-99 herunterreguliert wird. Daher ist es das Ziel, dieser Arbeiten, die TH-abhängigen, molekularen Signalwege der neuralen Mig-ration und Differenzierung zu identifizieren, welche durch PBDE gestört werden. Die Rolle von miRNS bei der endokrinen Disruption durch PBDE liegen dabei besonders im Fokus. Spezies-spezifische Unterschiede in miRNS-abhängigen und –unabhängigen Signalwegen werden aufgeklärt. Die Ergebnis-se dieser Studie werden (i) die Mechanismen aufklären, die für die Effekte von PBDE auf basale Prozesse der Hirnentwicklung verantwortlich sind, (ii) Speziesunterschiede identifizieren und somit (iii) bei der Interpretation von in vivo Daten des Nagers für die Risikoabschätzung für den Menschen helfen.

• DFG Programme: Research Grants