Synthese und biologische Charakterisierung von potentiellen Inhibitoren der sauren Sphingomyelinase

• Applicant: Professor Dr. Christoph Arenz
• Subject Area: Biological and Biomimetic Chemistry
• Term: from 2005 to 2008
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 21459641

Das Phospholipid Sphingomyelin ist ein Hauptbestandteil der zellulären Plasmamembranen aller Säugetiere. Der zelluläre Abbau des Lipids wird im Wesentlichen durch die lysosomale saure Sphingomyelinase katalysiert. Ererbte Mutationen im Gen dieses Enzyms können zu einer fatalen Lipidspeicherung und den verschiedenen Verlaufsformen der Niemann-Pick-Krankheit führen. Unser Ziel ist die chemische Synthese und biochemische Charakterisierung von Inhibitoren der sauren Sphingomyelinase. Solche Inhibitoren könnten - gemäß dem erst kürzlich gefundenen Konzept der ¿chemischen Chaperone - paradoxerweise eine Heraufsetzung der lysosomalen Sphingomyelinaseaktivität und letztendlich eine symptomatische Heilung von Patienten der Niemann-Pick-Krankheit bewirken. Dies kann durch eine räumliche Stabilisierung von Patienten-Enzym unmittelbar nach der Biosynthese geschehen. Die anvisierten Inhibitoren würden darüber hinaus für die biochemische und medizinische Forschung, sowie für experimentelle Therapien von Lungenödemen und -emphysemen zur Verfügung stehen. Als Analoga einer von uns gefundenen Leitstruktur bieten sich vor allem Kohlenhydratderivate an, die einen einfachen Zugang zu kleinen, aber strukturell diversen, Bibliotheken potentieller Inhibitoren ermöglichen. Aspekte der Zellgängigkeit dieser Substanzen sollen dabei in besonderem Maße berücksichtigt und im zellulären Testsystem untersucht werden.

• DFG Programme: Research Grants