Physiologische und pathophysiologische Bedeutung von Dipeptidylpeptidase-ähnlichen Proteinen für den Kv4-Kanalkomplex

• Applicant: Dr. Susanne Kämmerer
• Subject Area: Pharmacology
• Term: from 2012 to 2016
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 215062058

Die drastische Reduktion des transienten Kaliumauswärtsstromes Ito bei Herzinsuffizienz trägt maßgeblich zur Verzögerung der kardialen Repolarisation, zur Verlängerung der Aktionspotentialdauer und zur Entstehung ventrikulärer Arrhythmien bei. Während die porenbildende α-Untereinheit Kv4.3 und die zytosolische β-Untereinheit KChIP2 in herzinsuffizientem Gewebe vermindert exprimiert sind, werden die transmembranären β-Untereinheiten der Dipeptidylpeptidase-ähnlichen Proteine (DPPL) signifikant heraufreguliert. Es stellt sich die Frage, welche Bedeutung die DPPL-Proteine DPP6 und DPP10 für das kardiale Aktionspotential, die verzögerte Repolarisation bei Herzinsuffizienz und das Entstehen von lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien haben. Im beantragten Projekt sollen folgende Modelle untersucht werden: (1) funktioneller knock-down von DPP10 in Kardiomyozyten des Kaninches, (2) Überexpression der DPPLs in Kardiomyozyten der Ratte und (3) Unterdrückung der Expression von DPPL-Proteinen in Kardiomyozyten von Ratten mit Doxorubicininduzierter dilatativer Kardiomyopathie mittels short-hairpin-RNA. Ziel des Forschungsprojektes ist es, den Einfluss der DPPL-Untereinheiten auf den Ito-Strom, die Aktionspotentialdauer, den intrazellulären Calciumtransienten sowie die transmurale Erregungsausbreitung aufzuklären und somit mögliche Ansätze zur Verminderung von Arrhythmien bei Herzinsuffizienz aufzudecken.

• DFG Programme: Research Grants