Chemische AMPylomics: Untersuchung einer neuen Host-Pathogen-Wechselwirkung

• Antragstellerin: Dr. Malgorzata Broncel
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 215302489

Im Jahre 2009 wurde erstmals die Protein AMPylierung, eine reversible posttranslationale Adenylierung von Proteinen durch Adenosinmonophosphat (AMP), als neuer biologischer Prozess in pathogenen Bakterien beschrieben, durch den Interaktionen von GTPasen mit ihren Bindungspartnern adressiert und letztendlich ausgeschaltet werden können. Des Weiteren nehmen die Anzeichen zu, dass die AMPylierung auch allgemein für intrazelluläre Signaltransduktionsprozesse in Zellen verantwortlich ist. Diese neue posttranslationale Modifikation wird durch AMP Transferasen katalysiert, die ein sogenanntes Fido-Motiv tragen, welches in über 2700 Bakterien- und Säugetierzellen identifiziert wurde. Daher wird die AMPylierung von Proteinen als ein fundamentaler Prozess der Natur betrachtet, durch den Protein-Protein Interaktionen und zelluläre Signaltransduktion sowohl in normalen Zellen als zwischen Pathogen und Wirt gesteuert werden können, wodurch eine Möglichkeit für die Entdeckung von neuen Antibiotika mit neuartigen biologischen Mechanismen in Aussicht gestellt wird. Allerdings werden für diese Forschung robuste und verlässliche Methoden zur Identifizierung und Manipulation von AMP Transferasen und AMPylierten Proteinsubstraten benötigt, ohne die unser Verständnis für dieses komplexe Signalnetzwerk oberflächlich bliebe. Der hier vorliegende Projektantrag zielt auf die Entwicklung und Anwendung chemischer Sonden, die zum ersten Mal eine Hochdurchsatz-Analyse des komplexen Signalnetzwerkes der Protein AMPylierung ermöglicht. Diese chemischen Werkzeuge werden auf die Kartierung der Veränderungen durch die AMPlyierung während der bakteriellen Infektion im Wirt und im Pathogen angewandt, wobei die letztendliche Zielsetzung auf der Identifikation und Bestätigung zellulärer Mechanismen liegt, die für zukünftige antimikrobielle Therapieformen adressiert werden können.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Dr. Edward Tate