Characterisierung der hierarchischen Organisation von MLL Leukämien und pharmakologische zielgerichtete Therapie von Transduktionssignalwegen und epigenetischen Enzymen in humanen MLL Leukämie-Stammzellen

• Antragsteller: Dr. Jesús Duque-Afonso
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 215322340

Balancierte chomosomale Translokationen spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Leukämien. Chromosomale Translokationen, bei denen das MLL-Gen (Chromosomenbande 11q23) involviert wird, werden bei pädiatrischen Leukämien und therapie-assozierten akuten myeloischen Leukämie (AML) des Erwachsenen beobachtet. Bisher wurden mehr als 50 MLL Fusionspartner beschrieben. Sie induzieren ein alternatives Transkriptionsprogramm, einschließlich der aberranten Expression der Homeobox (HOX)-Familie-Gene und der epigenetischen Regulation von MLL-Zielgenen durch Rekrutierung von Chromatin-modifizierenden Enzymen, einschließlich Histon-Methyltransferasen (HMTs) und Protein-Arginin Methyltransferasen (PRMTs). Nach der Krebsstammzellen-Hypothese hängt die Entstehung und Ausbreitung von Leukämien von einer seltenen Zellpopulation an der Spitze der zellulären Hierarchie mit unbegrenztem Selbst-Erneuerungspotenzial ab, die als Leukämie-Stammzellen (LSCs) bezeichnet wird. Aberrante aktivierte Transduktionssignalwege, einschließlich der GSK3- and Wnt/b-catenin-Signalwege, gewähren den MLL LSCs Selbsterneuerung, proliferative und antiapoptotische Eigenschaften. Die Ziele des vorliegenden Projekts ist die Charakterisierung der malignen/aberranten hierarchischen Organisation und Transduktionssignal-Eigenschaften von LSCs in primären AML and ALL Leukämien und in gut charakterisierten MLL-Leukämie-Modellen. LSCs-Häufigkeit und hierarchische lineare Verbindungen werden dynamisch nach pharmakologischer Behandlung mit Transduktionssignalwegen-Inhibitoren und epigenetischen zielgerichteten Therapien durch Massenzytometrie (CYTOF) und Xenotransplantationsmodelle verfolgt. Epigenetische und pharmakologische zielgerichtete Therapie von MLL LSC hat eine große klinische Bedeutung und wird zur Entwicklung von klinischen Therapien beitragen, die eben jene Zellpopulation eradizieren und somit die Prognose von Patienten mit MLL-Translokationen verbessern könnten.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Michael Cleary