Die Rolle der mitogenaktivierten Kinase p38 bei der Resistenz des Mammakarzinoms und osteolytischer Knochenmetastasen gegenüber Inhibitoren des Mevalonat-Signalwegs

• Antragsteller: Professor Dr. Lorenz C. Hofbauer; Dr. Tilmann Rachner
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 215688817

Der Mevalonatweg ist ein wichtiger Syntheseweg für Cholesterin, welcher durch Bisphosphonate als auch durch Statine gehemmt wird. Bisphosphonate hemmen Knochen-abbauende Osteoklasten, während Statine als Cholesterinsenker eingesetzt werden. Für beide Substanzklassen konnte ein direktes Anti-Tumor-Potential nachgewiesen werden. Jedoch sind hohe Konzentrationen für relevante Effekte nötig, die insbesondere im Falle der Bisphosphonate klinisch nicht erreichbar sind. Wir konnten in einer ersten Projektphase belegen, dass die sequenzielle Hemmung des Mevalonatweges durch die Kombination von Statinen und Zoledronsäure bereits in geringer Konzentration zu einer effektiven Anti-Tumor-Antwort bei humanen Brustkrebszellen führt. Darüber hinaus kommt es durch diese Behandlung zu einer gegenüber der Einzelbehandlung potenzierten Hemmung von Dickkopf-1 (DKK-1). DKK-1 hemmt die Differenzierung von Osteoblasten und ist damit ein wichtiger Mediator osteolytischer Knochenmetastasen. Weiterhin führte die Behandlung mit Statinen und Zoledronsäure zu einer Aktivierung der MAPK p38. Die zusätzliche pharmakologische Hemmung von p38 bewirkte eine Verstärkung der pro-apoptotischen Wirkung von Atorvastatin bei humanen Brustkrebszellen. Darüber hinaus wird DKK-1 in den Tumorzellen auch direkt durch p38 reguliert. Unsere Hypothese ist daher, dass die Aktivierung von p38 einen Resistenzmechanismus gegenüber Hemmern des Mevalonatweges darstellt. Die Blockade von p38 unter gleichzeitiger Behandlung mit Statinen und Zoledronsäure in Brustkrebszellen sehen wir als vielversprechenden Ansatz, die Tumorzellen für die Anti-Tumor- und DKK-1-hemmende Wirkung dieser Mevalonatweghemmer zu sensibilisieren. Um dies zu untersuchen, planen wir zunächst eine umfangreiche Charakterisierung der Anti-Tumor-Effekte durch kombinierte Hemmung von p38 und des Mevalonatweges in osteotropen Tumorzelllinien. Hierbei klären wir zunächst, welche der vier unterschiedlichen p38-Isoformen an der vermuteten Resistenzentwicklung verantwortlich ist. Die dabei erhobenen Befunde werden dann an geeigneten Tiermodellen des primären Tumorwachstums sowie osteolytischer Knochenmetastasen validiert. P38 wird mittels pharmakologischer Inhibitoren oder siRNA in den Tumorzellen ausgeschaltet, und die Tiere mit Statinen oder Zoledronsäure behandelt. In diesem Zusammenhang wird untersucht, ob eine Reduktion osteolytischer Metastasen durch die verstärkte Hemmung von DKK-1 in den Tumorzellen vermittelt wird. Um die Bedeutung der Befunde klinisch zu validieren wird zudem untersucht, ob die Aktivität des Mevalonatweges in primären Mammakarzinomgeweben mit der Expression von DKK-1 und p38 korreliert. Die geplanten Experimente dürften dazu beitragen, einen bedeutsamen Resistenzmechanismus von Tumorzellen gegenüber Hemmern des Mevalonatweges zu identifizieren. Dieser könnte verantwortlich sein für eine unzureichende bzw. variable Anti-Tumor-Wirksamkeit klinisch erreichbarer Konzentrationen an Statinen und Bisphosphonaten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen