Mechanismen der läsionsinduzierten und der trainingsinduzierten neuronalen Regeneration nach Hirnstammischämie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Bei Hirnschädigungen jeglicher Art ist die Lokalisation der Läsion hinsichtlich der auftretenden Symptome, der sog. sekundären Degeneration jenseits des initialen Schädigungsortes und der neuronalen Plastizität ausschlaggebend. Die Mechanismen der Regeneration wie auch der Degeneration sind nach Schädigungen des Großhirns und insbesondere des Kortex gut untersucht. Im Gegensatz dazu liegen praktisch keine Erkenntnisse zu den entsprechenden Vorgängen nach Schädigung des Hirnstamms vor. Dabei sind Verletzungen des Hirnstamms häufig. Alleine 15% aller Hirninfarkte betreffen diese Region. Noch dazu weisen Patienten mit Hirnstamminfarkten zumeist besonders schwere Symptome auf. Der Grund für die fehlenden Kenntnisse zu den Mechanismen der Plastizität nach Hirnstammschädigung ist das Fehlen von geeigneten Tiermodellen. Daher wurde in dem Forschungsvorhaben ein Hirnstamminfarktmodell der Ratte entwickelt, dass der Erkrankung beim Menschen in allen relevanten Aspekten ähnelt. Unter Anwendung dieses Modells konnten wir einerseits die Mechanismen aufdecken, auf der die spontane funktionelle Erholung basiert und andererseits zeigen, das parallel zu diesen günstigen auch mutmaßlich schädliche strukturelle Veränderungen in Regionen des Gehirns abseits des Infarkts auftreten. So konnten wir als morphologische Grundlage der Erholung ein bislang nicht bekanntes Muster des Auswachsens von Axonen identifizieren. Dieses besteht darin, dass beidseits vermehrt Axone der kortikorubralen Bahn zum sog. Nucleus ruber der jeweiligen Gegenseite auswachsen. Somit übernehmen Fasern der extrapyramidalmotorischen Bahnen mutmaßlich Funktionen der infolge der Hirnstammschädigung beeinträchtigten Pyramidenbahn. Weiterhin konnte völlig überraschend gezeigt werden, dass der Hirnstamm ein bemerkenswertes, bis dahin nicht bekanntes Ausmaß an zellulärer Plastizität aufweist. Als Reaktion auf den Hirnstamminfarkt proliferierten neuronale Vorläuferzellen im dorsalen Hirnstamm und wandern zur Läsion. Im Gegensatz dazu war keine veränderte Neurogenese der klassischen neurogenen Nischen zu beobachten wie sie nach Schädigung des Großhirns auftritt. Dieses Muster der Neubildung von neuronalen Vorläuferzellen war bislang unbekannt. Gleichzeitig zu den genannten positiven Veränderungen kam es zu einem Untergang von Neuronen in der zur Läsion ipsilateralen Substantia nigra und des kontralaterlane Nucleus ruber sowie zu einer Degeneration von Fasern der Pyramidenbahn, die den Kortex mit der Läsion verbindet. Die Ergebnisse dieser Studie liefern elementare Erkenntnisse zu den morphologischen Veränderungen im Gehirn nach Schädigung des Hirnstamms. Derartige Kenntnisse sind fundamental für das Verständnis entsprechender Erkrankungen beim Menschen und die Voraussetzung für die Entwicklung neuer Therapien.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
-
Meta-analysis of the efficacy of different training strategies in animal models of ischemic stroke. Stroke. 2014;45:239–247
Schmidt A, Wellmann J, Schilling M, Strecker J-K, Sommer C, Schäbitz W-R, Diederich K, Minnerup J
